Oral-facial-digital (OFD) синдром это гетерогенная группа нарушений, обладающая общими клиническими признаками, такими как уродства лица, ротовой полости и пальцев. спект тяжести болезни и затрагиваемые типы ткани распределены более ем на 13 подтипов [1]. OFD type 1 наиболее распространен и более 30% пациентов это спорадические случаи. В семейных случаях способ наследования является Х-сцепленным доминанным. В семейных случаях выявлены мутации в Xp22.2 по 22.3 или Cxorf5 транскрипт . Ген после этого был назван OFD1. Идентифицировано более 130 разных мутаций, которые преимущественно дают укороченные формы белка. Белок OFD1 располагается на центросоме, а модельные животные, экспрессирующие мутантные формы белка имеют фенотипы, аналогичные таковым при болезни человека. Мутации OFD1 не объясняют большинства случаев OFD type 1 и др. OFD подтипы.

В исследовании Thauvin-Robinet et al. 4-летний мальчик родился от родителей с кровным сродством оба с каноническим и атипическим OFD клиническими фенотипами. После картирования гомозиготности и секвенирования экзонов авт. идентифицировали гомозиготную нонсенс мутацию в гене C2CD3. Более того, скрининг кодирующих экзонов у 34 OFD пациентов, негативных по известным ассоциированым с OFD мутациями, привел к идентификации плодов мужского пола, компаундных гетерозигот по мутациям C2CD3.

Мутация C2CD3 ответственна за OFD-подобные фенотипы у рецессивных мутантных мышей, Hearty [2]. Локус C2CD3 занимает 98 kb, включает 34 экзона и кодирует белок с 7 C2 доменами. C2 домены являются консервативными модулями, которые играют роль в сборке центриоей или ресничек. Поскольку функция C2CD3 не была четко установлена, то авторы выясняли роль C2CD3 в синдроме OFD. C2CD3 был описан, как располагающийся вблизи дистального кончика центриолей, в физическом контакте с OFD1. Дальнейший анализ показал, что C2CD3 локализуется совместно с centrin и POC5, подтверждая, что C2CD3 участвует в элонгации центриоли. C2CD3 мутанты не имеют дистальных и субдистальных придатков, это согласуется с наблюдением, что C2CD3 мутантные клетки неспособны собирать первичную ресничку. Чтобы определить функцию C2CD3 в центриоле, авт. сообщили об сокращении расстояния между центриолярной шапочкой (centriole cap) и центром центриоли у мутантов C2CD3 по сравнению с контролем. Напротив, избыточная экспрессия C2CD3 приводила к избыточному удлинению центриолей, следовательно, C2CD3 необходим для удлинения процентриолей до полной длины центриолей. Авт. подчеркивают антогонистические взаимоотношения между OFD1 и C2CD3, т.к. присутствие OFD1 нарушает индуцированную C2CD3 гиперэлонгацию центриолей. Эти находки предоставляют механистическую информацию о молекулярных связях в основе патогенеза синдрома OFD.

OFD синдромы были квалифицированы как цилиопатии, которые представляют др. класс врожденных болезней в результате дефектов в структуре или функции ресничек. Цилиопатии затрагивают огромное количество органов. Эти болезни первоначально относиили к совершенно разным нарушениям. Однако, с открытием мутаций, вызывающих болезнь, эти болезни были унифицированы. По крайней мере, распознаны 23 синдрома в качестве цилиопатий. Генетика, лежащая в основе этой патологии, и простая, и сложная. Большинство цилиопатий наследуется как простой рецессивный признак, но генетические модификаторы контролируют клинические фенотипы, которые обнаруживаются у пациентов. Появление секвенирования следующего поколения облегчило идентификацию мутаций, связанных с цилиопатиями. Кстати, открыты мутации, по крайней мере, 89 разных генов. Идентификация мутаций C2CD3 при синдроме OFD пополняет список мутаций и информирует о молекулярной сети в основе этиологии синдрома OFD и др. родственных цилиопатий (Fig. 1). В частности, C2CD3, как было установлено, взаимодействует с BBSomes, белковыми комплексами, измененными при лр цилиопатии Bardet-Bield syndrome (BBS) [3]. Большинство из биохимических механизмов остается нерешенным. Исследование Thauvin-Robinet et al. представляет собой ступеньку в понимании биологии центросом, патогенеза синдрома OFD и вообще цилиопатий.

Figure 1. Molecular network linking selected ciliopathies. A gene map showing seven ciliopathies annotated by different colors. Known mutations that participate in disease pathogenesis are shown in boxes. The colored lines depict a link between the mutation and its respective disease. BBS, Bardet-Biedl syndrome; JBTS, Joubert syndrome; LCA, Leber congenital amaurosis; MKS, Meckel syndrome; NPHP, nephronophthisis; OFD, Oral-facial-digital syndrome; SLS, Senior Loken syndrome.

Оригинал работы: The oral-facial-digital syndrome gene C2CD3 encodes a positive regulator of centriole elongation Thauvin-Robinet et al. (2014)Nature Genetics 46(8): 905-911