Какое чувство вы , скорее всего, потеряли? Большинство ответит - обоняние. Обоняние имеет большое значение в нашей жизни, т.к связано с потреблением пищи, ежедневной гигиеной, распознаванием опасных газов и выбором партнера. Приблизительно 5% из генеральной популяции страдают аносмией (1, 2), но большинство не осознают своего состояния, аносмия постоянно оказывается связанной с потерей или избытком веса, депрессией и вообще с плохим качеством жизни (3). Индивиды, страдающие от аносмии, довольно часто имеют приобретенные заболевания в результате травм головы, инфекции верхних дыхательных путей или sinonasal болезни. Вдыхание ядовитых химикалий и прием медикаментозных соединений также могут служить причиной приобретенной аносмии (4). Кроме того, аносмия ассоциирует с нейродегенеративными заболеваниями. такими как болезнь Паркинсона и Алцгеймера (5, 6). Незначительное меньшинство (~1% популяции с аносмией) классифицируется как изолированная врожденная аносмия (ICA) (4, 7, 8). ICA диагностируется как исключение, когда пациенты даже не вспоминают, что были способны ощущать запах и не могут описать заболевания, после которого возникло такое состояние. Генетическим происхождением, скорее всего, объясняется аносмия в этой группе; однако, человеческие мутации пока не найдены. Пациенты с синдромальной аносмией не ощущают запахов в комбинации с др. аномалиями, из них лучше всего описан синдром Kallmann. Часто аносмия представляет собой минимальную часть общей клинической картины и обычно на неё не обращают внимание.

Мало известно относительно генетики ICA, и не идентифицировано генов, вызывающих болезнь. В данном обзоре мы сконцентрируемся на генетических основах ICA по опубликованным семьям и случаям с ICA, генами пути передачи обонятельных сигналов и аносмией с комбинации с др. аномалиями, которые могут пролить свет на потенциальные гены кандидаты и задействованные пути.

Human ICA

В 1918 семейство из трех поколений с доминантным паттерном наследования врожденной аносмии было описано Glaser, который, возможно, первым предположил, что аносмия может быть врожденным признаком (9). Хотя более поздние исследователи преувеличили в значительной степени наследуемость, большинство опубликованных случаев ICA было спорадическим. В выборке из 83 индивидов с аносмией, 27 были описаны как имеющие семейную историю (10). Сходным образом Leopold et al. описали 8 затронутых индивидов, сегрегирующих в 5 семьях в кагорте из 20 ICA пациентов (11). В литературе принято рассматривать случаи ICA как с варьирующей степенью семейной истории. Чаще всего это не документировано и базируется на воспоминаниях пациента (12-15). Др. исследователи сообщают о случаях с отсутствием семейной истории аносмии (16-19), или информация о семейной истории просто отсутствует (20-22). ICA семьи обнаруживают тенденцию аутосомно доминантного наследования с пониженной пенетрантностью (10-12, 23-26). Позволяет ли эта склонность к доминированию в семьях легко обнаружить генетическую природу ICA неизвестно. В крупной в 4 поколения семье с 27 затронутыми индивидами с островов Faroe, безусловно имели доминантный способ наследования, рецессивное наследование не может быть исключено из-за изолированной природы популяции (26).

Попытки идентифицировать генетические мутации, ассоциированные с ICA редки. Feldmesser et al. опубликовали 10 израильских семей. В 6 семьях только два члена семейства были затронуты, де семьи имели трех затронутых члена и две семьи имели 4 и 5 затронутых членов, соотв. (10). Проведен анализ сцепления по всему геному, но достоверные результаты не получены. Это может быть из-за небольшого размера семей, генетической гетерогенности или комбинации обеих возможностей. Более того, прямое секвенирование трех генов кандидатов канонического обонятельного сигнального пути (CNGA2, ADCY3 и GNAL) не выявило мутаций, обусловливающих болезнь (10). Сцепление с крупным регионом хромосомы 18 в двух иранских семьях с ICA. Однако, не идентифицировано вызывающих болезнь мутаций путем прямого секвенирования 8 генов кандидатов в области (GNAL, VAPA, PTPRM, PTPN2, CABYR, RNMT, CDH2 и NOL4) (27). В др. исследовании проводился поиск локуса чувствительности к hyposmia в изолированной популяции Hutteries в Южной Дакоте. Индивиды были отобраны исходя из оценок обонятельных тестов, по отсутствию простуд во время тестирования и отсутствию смешанных состояний. включая травму и хирургию головы. Из 285 субъектов в исследовании, 7 удовлетворяли критериям hyposmia и получена родословная из 52 членов с общим основателем с 7th поколениями. Базируясь на необработанном обонятельном тесте, использованном в исследовании, оказалось невозможным сделать заключение, страдает ли какой-либо из субъектов от ICA. Выявлено достоверное сцепление с областью в 45 cM на хромосоме 4 (28).

Etiology of ICA

Этиология опубликованных случаев и семей с ICA может быть приписана дефектам на всех уровнях обонятельного восприятия. В соответствии с этим ICA могут быть сгруппированы в три категории: (i) Аномальная транспортировка одорантов в обонятельный нейроэпителий, вызываемая врожденными пороками в носовой полости, (ii) нарушениями сигнальной трансдукции или распространения сигнала (iii) пороками регионов в головном мозге, важными для обоняния.

На первой ступени восприятия обонятельных стимулов участвуют обонятельные рецепторы (OR), связывающие молекулы одорантов. Этот процесс имеет место в обонятельных щелях верхней части обонятельной полости. Закупорка в этой области, мешающая току воздуха ведет к аносмии, что наблюдается у пациентов с врождёнными пороками обонятельных щелей и конх. Большинство пациентов с обструкцией тока воздуха через нос обнаруживается вскоре после рождения. Однако в редких случаях аносмия вторичная по отношению к атрезии конх, не распознается вплоть до позднего периода жизни (29). Также были описаны пациенты с врожденными аномалиями обонятельных щелей, которые сопровождаются аносмией, всё остальное в норме (30, 31).

Биопсии обонятельного эпителия от пациентов с ICA делаются редко. В большинстве своем обнаруживается только респираторный эпителий при отсутствии доказательств обонятельных клеток (11, 12, 15, 21, 32, 33). У здоровых взрослых индивидов, обонятельный эпителий (OE) обнаруживает нерегулярные границы и интеркалирован респираторным эпителием, последнее становится более выраженным с возрастом (34). Следовательно, вероятность ошибки выборки не исключена. Пока эти находки указывают на отсутствие OE как причину ICA у некоторых пациентов. Интересно, что были описаны два ICA пациента с сильно аномальным OE с немногими olfactory sensory neurons (OSNs) незрелой морфологии и с отсутствие ресничек на дендритных узелках (11, 21). Эти находки напоминают те, видны при аносмиях, вызванных травмами, у bulbectomized крыс и при синдроме Kallmann, при которых обнаруживается врожденное отсутствие обонятельных луковиц (olfactory bulb (OB)) (35-38). Являются ли изменения в OE в некоторых случаях ICA вторичными по отношению к дефектам нейронов или они первичны, предстоит выяснить.

Magnetic resonance imaging (MRI) является эффективным неинвазивным методом оценки анатомии обонятельных органов у пациентов с ICA. Yousem et al. впервые успешно использовали этот метод на большой выборке. Все 17 проанализированных пациента обнаруживали аплазию или гипоплазию OB, тогда как отсутствие обонятельной борозды было найдено только у 9 пациентов (20). Abolmaali et al. проанализировали 16 пациентов с ICA и нашли аплазию или гипоплазию OB. а также уменьшение глубины обонятельной борозды у всех пациентов (16). Сходные результаты были получены в др. исследованиях ICA пациентов (13, 18, 33, 39, 40). Однако только два пациента имели семейную историю аносмии (13, 39). Также существует клиническое подтверждение существования генетической гетерогенности ICA, т.к. не было обнаружено аномалий, выявляемых с помощью MRI в двух иранских семьях с ICA (24) или у датчанки с ICA с семейной историей с её слов (12). Аносмия в этих случаях может быть объяснена нефункциональным OE, как показали биоптаты, полученные от датчанки, у которой присутствовал только респираторный эпителий (12). Присутствие непроницаемой cribiform пластинки описано при аутопсии одной женщины с ICA, у которой присутствовали рудиментарные OB и уменьшенная глубина обонятельной борозды (19). Аутопсия др. женщины с описанной ею ICA выявила отсутствие OB и трактов (22). Недавно описан пациент с ICA и с субтеломерной делецией de novo 6q27 . MRI черепа выявило отсутствие OB и обонятельных борозд, а также хроническую гидроцефалию (41). Т.о., тестирование хромосомных перестроек может выявить микроделеции в качестве причины болезни у некоторых ICA пациентов.

Итак, врожденная аносмия является периферическим вариантом с широким диапазоном источников, вызывающих болезнь, что скорее всего, указывает на гетерогенность генетических источников.

Olfactory signal transduction deficiencies

Обоняние сложный сенсорный механизм с аносмией и гиперосмией (усиленной способностью воспринимать запахи) в качестве двух крайностей. Каждый обонятельный сигнал распознается субнабором ORs и ведет к деполяризации OSN посредством активации канонического обонятельного сигнального пути. Большинство ORs связано с G-protein субъединицей, G_olf, которая обогащена в OSN (42). После связывания лигандом активируется adenylylcyclase type III (ACIII) , чтобы продуцировать цАМФ, который затем запускает открытие cyclic nucleotide-gated (CNG) ионных каналов, это ведет к усилению Ca²⁺-проницаемости OSNs и, следовательно, к деполяризации мембраны. CNG каналы состоят из принципиальной единицы, кодируемой CNGA2, CNGB1b и CNGA4, соотв. Каждый индивид имеет общий обонятельный пороговый уровень, который варьирует в зависимости от возраста, пола, состояния питания и генетической изменчивости сигнальных путей (43, 44). Кроме того, репертуар OR обнаруживает высокую степень генетической изменчивости, внося вклад в индивидуальные одорант-специфические пороговые уровни (45-47).

Важность канонического пути передачи обонятельных сигналов подчеркивается нокаутными животными моделями. Мыши, лишенные компонентов этого пути, включая G_olf субъединицу OR (Gnal) (48), ACIII (Adcy3) (49) или субъединицы CNG (Cnga2 или Cngb1b) (50, 51), имеют тяжело нарушенную или отсутствие обонятельной функции. Мыши, нулевые по Cnga4 субъединице в CNG канале не являются anosmic, но обнаруживают нарушенную Ca²⁺-зависимую десенсибилизацию OSN, приводящую к снижению распознавания запахов и адаптации (52). В отличие от наблюдения доминантного способа наследования ICA у человека, нокаутные мышиные модели канонического обонятельного сигнального пути обнаруживают рецессивное наследование. Гены, участвующие в цАМФ-обусловленной передаче обонятельных сигналов являются явными кандидатами на роль ICA человека. Однако не выявлено мутаций у человека в белок кодирующих регионах этих генов. Одним из возможных объяснений может быть вовлечение регуляторных элементов. Кроме того, др. гены обонятельного сигнального пути могут участвовать в ICA (53). Напр., белок внутриклеточной сортировки PACS-1 участвует в доставке Cngb1b в цилиарный компартмент (54), а мышиные модели, дефицитные по Cngb1b обнаруживают нарушенную цилиарную доставку CNG канала в реснички и снижение обонятельной функции (51).

Specific anosmia

Аносмия в отношении специфического одоранта (специфическая аносмия) описана для ряда молекул. Keller et al. установили, что single nucleotide polymorphisms (SNPs) в OR7D4, обонятельном рецепторе для androstenone у человека, влияющие на связывание одоранта in vitro и у индивидов с менее эффективным рецептором, не столь чувствительны к этому специфическому запаху (47). Сходным образом, дефицит восприятия isovaleric кислоты описан как рецессивный Менделевский признак у мышей (55) и у людей , это привело к предположению вклада OR11H7P SNPs в восприятие этой жирной кислоты (46). Также специфическая аносмия в отношении цветов фрезии и мускуса обнаруживает рецессивное наследование, но OR к этим одорантам ещё предстоит обнаружить (56, 57). В исследованиях по геномным ассоциациям специфической аносмии к метаболиту мочи asparagus выявлены ассоциации с кластером OR в регионе хромосомы 1 (58).

Syndromic anosmia

При разных синдромах врожденная аносмия представляется вторичным фенотипическим признаком. Лучше всего описан синдром Kallmann, но в последнюю декаду аносмии были также отмечены у пациентов с врожденной нечувствительностью к боли (congenital insensitivity to pain (CIP)) (59, 60) и дисфункцией ресничек (61, 62). Более того, при голопрозэнцефалии, при которой у пациентов врожденное отсутствие OB, тракта или нервов вместе с др. тяжелыми пороками развития, аносмия представляет лишь минорную степень в общей клинической картине.

Kallmann syndrome

Синдром Каллмана клинически и генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся isolated hypogonadotroph hypogonadism (IHH) вместе с аносмией или гипосмией. Изредка у пациентов также присутствуют и др. аномалии, такие как расщепление губы или нёба, непроизвольные зеркальные движения верхних конечностей, почечный агенез, тучность и умственная отсталость. Подсчитано, что 60% всех пациентов с IHH лишено восприятия запахов (63). Это совпадение аносмии и IHH возникает в результате запутанного эмбриологического происхождения OSN и gonadotropin-releasing hormone (GnRH) продуцирующих нейронов. Из носовой плакоды будущие OSNs мигрируют в телэнцефалон, где развиваются OB, сопровождаемые GnRH-продуцирующими нейронами. Процесс миграции нейронов тонко регулируется нейротрансмиттерами, внеклеточными матричными белками и ростовыми факторами, такими как fibroblast growth factors (FGFs). Кстати, 6 причинных генов (KAL1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROK2 и PROKR2) были выявлены при синдроме Каллмана, которые объясняют ~30% от всех случаев (64). Anosmin-1 внеклеточный матричный белок, кодируется KAL1. Посмертное исследование 19-недельного плода с делецией KAL1 показало, что GnRH и OSNs, мигрирующие из обонятельной плакоды, были арестованы до их вступления в ЦНС (65). В соответствии с этими находками у плода человека, пациенты с мутациями KAL1 были очень склонны к аносмии. Описан только один пример индивида с нормальным восприятием запахов и с мутацией KAL1 (66). Пациенты с нарушенной передачей сигналов FGF (мутации в FGFR1 и FGF8) и с мутациями в prokineticin 2 receptor (PROKR2), с G-белком связанном рецепторе, и с его лигандом prokineticin 2 (PROK2) обнаруживают широкие фенотипические отклонения. Члены одного и того же семейства проявляют себя синдромом Каллмана, аносмией, одним IHH или вообще обнаруживаются у незаторонутых носителей (67, 68). Единственным объяснением этого наблюдения может быть влияние др. генов, как это описано для семей с дигенными мутациями (64, 69). Новым членом в списке генов для синдрома Каллмана является CHD7(70). Этот ДНК-связывающий белок часто оказывается мутантным у пациентов с синдромом CHARGE. Пациенты с CHARGE среди др. аномалий обнаруживают аплазию или гипоплазию своих OB и hypogonadotroph hypogonadism -кардинальные признаки синдрома Каллмана (71, 72). CHD7 экспрессируется во время развития у человека OB и OE, что согласуется с ассоциированной аносмией (73). Johnson neuroectodermal синдром является редким аутосомно доминантным заболеванием неизвестного генетического происхождения. Помимо аносмии и гипогонадотрофного гипогонадизма, у пациентов имеется широкий клинический спектр болезней, от тенденции к кариесу зубов, алопеции и низкому росту до глухоты, умственной отсталости и дефектов сердца. (74, 75).

Все типы мутаций были идентифицированы в известных генах синдрома Каллмана. Сюда входят внутригенные точечные мутации или делеции, крупные делеции, включающие локус KAL1 и соседние гены на X хромосоме, что указывает на пример contiguous генных нарушений (66), сбалансированные транслокации с укорочением KAL1(76) и FGFR1(77), , а также транслокации разрывающие новые гены кандидаты для аносмии (78, 79). Т.о., при поиске новых генов, ассоциированных с изолированной или синдромальной формами аносмии, необходимы все типы методов сканирования генома, включая классическое кариотипирование, array-based скрининг геномного дисбаланса и следующего поколения sequence based стратегии, подобные секвенированию экзома и mate-pair.

Ocular manifestations and anosmia

Просматривая литературу, видим, что нарушения восприятия запахов меньше распознаются как признак в синдромах и болезнях, которые обычно ограничены глазами. Хотя немного известно относительно участвующих молекулярных механизмов, реснички, по-видимому, играют важную роль. Обонятельные реснички на дендритных узелках OSN представляют собой важный механизм для обонятельной сигнальной трансдукции. Т.к. реснички, лишены необходимого аппарата синтеза белка, то белки, синтезируемые в клетке, транспортируются посредством механизма, который использует внутриресничковые транспортные белки (54). Цилиопатии Bardet-Biedl syndrome (BBS) и Leber congenital amaurosis 10 ассоциированы с аносмией у людей (61, 62, 80). Обе болезни характеризуются дистрофией сетчатки. Более того, BBS пациенты страдают от ожирения нарушениями конечностей и почек, а также конгитивными нарушениями. Потеря белков BBS ведет к почти полной элиминации реснитчатого края и как результат нарушения сети микротрубочек, приводящие к тяжело нарушенной функции обоняния (62). Напротив, реснички в OSNs остаются интактными в мышиной модели Leber congenital amaurosis 10 с гипоморфной мутацией CEP290. Аносмия в этой модели может быть приписана неправильной локализации специфических G белков (G?13 и G_olf), важных для обонятельной сигнальной трансдукции (61). Аносмия описана при болезни Refsum, при которой у пациентов присутствует пигментный ретинит, потеря слуха, периферическая нейропатия и мозжечковая атаксия, обусловленная мутациями в PHYH или PEX7(81-83). Хотя симптомы обычно обнаруживаются позднее в жизни, аносмия, по-видимому, присутствует уже при рождении. Также при aniridia и синдроме Ушера аносмия была описана (84, 85), хотя в последнем случае не была воспроизведена Seeliger et al. (86).

Congenital insensitivity to pain

С определенного момента аносмия стала отмечаться у пациентов, страдающих от CIP. В 2006, Cox et al. показали, что мутации потери функции в voltage-gated натриевом канале SCN9A вызывают CIP (87), но исследованные семьи не были исследованы в отношении их способности воспринимать запахи. Однако позднее аносмия была задокументирована у некоторых индивидов с мутациями в SCN9A (59, 88). Weiss et al. установили, что аносмия у пациентов с SCN9A мутациями может быть приписана нарушению передачи синаптических сигналов в первичных сенсорных окончаниях аксонов и этим создается связь между болевыми и обонятельными ощущениями. Мыши с условной нулевой мутацией Scn9a способны генерировать активируемые запахами потенциалы действия. но неспособны инициировать передачу сигналов через синапсы к афферентным нейронам в OB (60). Это первый пример врожденной аносмии, обусловленный нарушением передачи синаптических сигналов в окончаниях аксонов.

Conclusion

The lack of knowledge about specific genetic causes of ICA is a challenge but also an opportunity, which should now be within reach by application of the newest technological developments in genetic and genome research. Genome-wide array technologies can reveal associated genomic imbalances in the form of microdeletions and duplications, and the revolution within next generation sequencing have made it possible to search for underlying point mutations first by exome sequencing and ultimately by complete sequencing of the genomes in affected individuals. It will be exciting to see whether novel genes for ICA will provide links to the known signal transduction pathways and defective embryologic development of olfactory organs, or identify completely novel pathways in anosmia research.

Isolated and syndromic forms of congenital anosmia HG Karstensen, N Tommerup Clinical Genetics Volume 81, Issue 3, pages 210–215, March 2012 | DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01776.x

Isolated and syndromic forms of congenital anosmia
HG Karstensen, N Tommerup
Clinical Genetics Volume 81, Issue 3, pages 210–215, March 2012 | DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01776.x