Посещений: 
СИНДРОМ МАРФАНА; СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Генетический контроль
|
|
Cardiovascular manifestations in Marfan syndrome and related diseases; multiple genes causing similar phenotypes J.R. Cook, L. Carta, J. Galatioto,
F. Ramirez
 ЖУРНАЛ |
Cardiovascular abnormalities are the major cause of morbidity and mortality in Marfan syndrome (MFS) and a few clinically related diseases that share, with MFS, the pathogenic contribution of dysregulated transforming growth factor β (TGFβ) signaling. They include Loeys-Dietz syndrome, Shprintzen-Goldberg syndrome, aneurysm-osteoarthritis syndrome and syndromic thoracic aortic aneurysms. Unlike the causal association of MFS with mutations in an extracellular matrix protein (ECM), the aforementioned conditions are due to defects in components of the TGF? pathway. While TGF? antagonism is being considered as a potential new therapy for these heritable syndromes, several points still need to be clarified in relevant animal models before this strategy could be safely applied to patients. Among others, unresolved issues include whether elevated TGF? signaling is responsible for all MFS manifestations and is the common trigger of disease in MFS and related conditions. The scope of our review is to highlight the clinical and experimental findings that have forged our understanding of the natural history and molecular pathogenesis of cardiovascular manifestations in this group of syndromic conditions.
Табл. к статье см. в оригинале
|
Синдром Марфана (MFS) довольно распространенное заболевание соединительной ткани с преимущественным вовлечением зрительной, сердечно-сосудистой и скелетно-мышечной систем [1]. Сердечно-сосудистые проявления в форме расслаивающейся thoracic aortic aneurysms (TAA), mitral valve prolapse (MVP), и дисфункции миокарда являются основными факторами болезненности и смертности, поэтому привлекают большое внимание при ведении затронутых индивидов [2]. MFS обусловливается исключительно мутациями в fibrillin-1, структурном компоненте внеклеточного матрикса (ECM), который также участвует в регуляции биодоступности transforming growth factor β (TGFβ) [3]. Экспериментальные находки на мышиных моделях MFS показывают, что разнородная активация латентного TGFβ является принципиальным пусковым механизмом болезни аорты [4-6]. Это наблюдение привело к идентификации и группировке MFS с редкими состояниями, которые проявляются подобно сердечно-сосудистым аномалиям, обусловленным нарушением регуляции передачи сигналов TGFβ. Эта группа MFS-родственных состояний включает Loeys-Dietz syndrome (LDS), Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS), aneurysms-osteoarthritis syndrome (AOS) и синтромальную TAA (sTAA) [7-9]. Общее вовлечение пути TGFβ а патогенез TAA открывает возможность, что anti-TGFβ терапия может составить генеральную стратегию по задержке или даже предупреждению расслоения и разрыва стенки аорты в этой группе наследственных болезней.
MFS overview
MFS является аутосномно-доминантрным наследственным заболеванием с показателем приблизительно 1 на 5000 живорожденных и системными проявлениями, принципиально затрагивающими сердечно-сосудистую, скелетно-мышечную и зрительную систему [2]. В более широком смысле, MFS характеризуются двумя клинически различающимся течением болезни: часто фатальные сердечно-сосудистые проявления во время жизни новорожденных или прогрессирующая тяжелая сердечно-сосудистая болезненность во время созревания и у взрослых [10]. Диагноз MFS базируется на специфических комбинациях клинических признаков согласно коду пересмотренной Ghent нозологии [11]. Всеобъемлющий обзор диагностических критериев для диагностики MFS лежит за пределами задач данного обзора. Короче, позитивный диагноз требует или двух кардинальных проявлений (диаметр корня аорты по Z-score более 2, врожденное смещение хрусталика, или наследуемая мутация Fbn1) или расширение корня аорты с системным показателем более семи пунктов [11].
Aortopathy
MFS характеризуется TAA с повышенной тканевой жесткостью, определяемой с помощью не-инвазивной echocardiography (ECHO) [12] или магнитно резонансной визуализации [13], при этом гистопатологические изменения представляют ускоренное старение и неадекватное ремоделирование сосудов [4, 14]. Микроскопический анализ ткани аорты от пациентов с MFS обнаруживает фрагментации эластических пластинок (lamellae), дезорганизацию структуры аорты с избыточным накопление коллагена и мукополисахаридов и относительный недостаток сосудистых гладкомышечных клеток [15]. TAA может быть выявлено в ранней плодной жизни с помощью ECHO скрининга; однако скорость прогрессирования и риск разрыва непредсказуемы. Недавние улучшения продолжительности жизни пациентов с MFS могут быть приписаны по большей части ранней диагностике и рутинному ECHO мониторингу болезней аорты. Стандартной практикой в отношении пациентов с MFS являются ежегодные ECHO проверки для измерения диаметра аорты на трёх уровнях: кольца, корня аорты/синусов Valsalva и нисходящей аорты [16]. Эти измерения нормализуются по возрасту или области поверхности тела (BSA), чтобы подсчитать риск острого разрыва. Более значительная, чем средняя BSA у пациентов с MFS, однако часто приводит к недооценке диаметра аорты по сравнению с таковой в генеральной популяции [17, 18]. Риск разрыва при MFS значительно усиливается при относительном увеличении сосудистой диэлектрической жесткости, независимо от факторов риска разрывов [19]. Дисфункция сосудистых гладкомышечных клеток, локальное воспаление и деструктивное ремоделирование ECM являются ассоциированными с аневризмой патологиями, которые вносят вклад расслоение (dissection) и разрыв стенки аорты. Однако недавний анализ MFS мышей идентифицировал существенную фрагментацию эластических волокон во всех сегментах аорты при отсутствии сосудистого расширения [20]. Более того, наши неопубликованные наблюдения строго указывают, что разные молекулярные механизмы вносят вклад в начало и прогрессирование расширения аорты и в срединную дегенерацию у MFS мышей.
Вариации в степени расширения аорты и свойственное затруднение в оценке риска расслоения в существенной степени являются опорой для профилактической хирургии. Хотя крайняя необходимость в репарации расслоенной (dissecting) TAA всё ещё представляет для носителей существенный риск смерти, улучшение дизайна и выполнения репарации аорты, включая сохранность аортальных клапанов, снижают осложнения, связанные с профилактической хирургией [21]. IВ дополнение к TAA абдоминальная аорта MFS пациентов также может расширяться, хотя менее часто, приводя аневризме абдоминальной аорты (AAA) с или без разрывов [22]. В этом отношении репарация TAA является фактором риска для AAA [23]. Несмотря на разную этиологию TAA и AAA одинаково характеризуются воспалением, активацией matrix metalloproteinase (MMP), избыточным отложением коллагена и эластозом [24]. Хотя часто наблюдаемая у пациентов с MFS дилятация лёгочной артерии рассматривается как минорное проявление, которое не несет того же самого риска разрыва как TAA [25]. мало известно о механизме, лежащем в основе дилатации легочной артерии или почему она не участвует в расслоении и разрывах сосудистой стенки. Было предположено, что натяжение в легочной артерии существенно ниже, чем таковое в аорте, этот аргумент не объясняет адекватно, почему ткань с низким натяжением расширяется в основании. Наблюдение, что оба сосуда расширяются существенно разным натяжением у MFS подтверждая, что расширение и расслоение могут управляться разными механизмами.
Valvulopathy
Удлинение атриовентрикулярных и полулунных клапанов и миксоматозные утолщения обычно приводят к пролапсу и регургитации. MVP является наиболее распространенной аномалией клапанов при MFS с превалированием примерно в 75% по сравнению с 1.3% в общей популяции [26, 27]. В противоположность тому, что у взрослых пациентов, MVP у новорожденных с MFS ассоциирует с тяжелой регургитацией и дисфункцией сердца, приводящей к застойной сердечной недостаточности [28, 29]. Хирургическое исправление MVP может быть осуществлено на основе симптоматики у взрослых пациентов; однако, эти индивиды обнаруживают повышенный риск развития острой TAA со вторичным расслоением быстро увеличивающимся минутным объемом сердца [30].
Cardiomyopathy
Болезни сердца хорошо документированы у новорожденных пациентов с
MFS, которые обычно присутствуют в комбинации с недостаточностью клапанов, дефектами межжелудочковой и межпредсердной перегородки и застойной сердечной недостаточностью [31, 32]. Дисфункция левого желудочка (LV), включая как систолическую, так и диастолическую функции, а взрослые MFS пациенты имеют вторичный феномен, обусловленный недостаточностью клапанов и перегруженным объемом LV. Повышенная артериальная жесткость может вносить вклад в дисфункцию сердца путем изменения гемодинамической нагрузки на LV. Хотя давно известны вторичные события, ряд исследований идентифицировал первичную болезнь сердца в отсутствие MVP или TAA, тем самым подтверждается внутренне присущая проблема с с миокардиальной функцией при MFS (Table 1) [33, 34].
Clinical management and treatment of MFS
Улучшение образа жизни, мониторинг скорости расширения аорты, фармакологическое лечение и профилактическая хирургия являются основными вмешательствами, используемые для избегания сосудистых осложнений при MFS. Рекомендуются ограничение физической подвижности и минимизация эмоциональных стрессов для снижения частоты сердечных сокращений и кровяного давления, двух факторов риска разрывов TAA [35]. Определенный режим скрининга ECHO является единственным наиболее важным способом ведения MFS пациентов; получение периодических изображений аорты позволяет оценивать скорость расширения и риска разрывов, поскольку гетерогенность скорости прогрессирования у MFS пациентов смешивают с обобщенной скоростью роста. Сегодня руководящие принципы показывают, что пациенты дети или пациенты с ускоренным ростом корня аорты должны оцениваться с помощью ECHO дважды в год [36]. Те же самые соображения приложимы к пациентам, которые подверглись хирургической репарации аорты, т.к. аневризма может формироваться дистальнее места репарации. Компьютерная томография (CT) и ядерно-спиновая томография (MRI) могут быть использованы в дополнение к ECHO, для надежной проверки всей аорты, при этом MRI предпочтительна для надзорных исследований, чтобы избежать относительно высокой дозы радиации, связанной с серийными CT сканами [37].
Фармакологическое лечение является главной опорой терапии для задержки прогрессирования расширения аорты и снижения риска разрывов. Не селективный β -адренергический антагонист (β-блокатор) propranolol, который снижает кардиальную ионотропию и натяжение аорты, является стандартным лечением MFS с середины 1990s [38]. Однако, доказательства терапевтического эффекта этого класса лекарств скромные и часто противоречивы, особенно в отношение лечения MFS детей. Даже если propranolol хорошо переносим и испытания с открытой меткой показывают, что лечение у MFS пациентов снижает скорость дилатации аорты, рандомизированные проспективные испытания не проводились для сравнения эффективности propranolol в противовес плацебо для предупреждения или целевой или неотложной хирургии. Более того, преклиническое тестирование на MFS мышах не идентифицировало терапевтической полезности гипотензивных доз propranolol для сохранения диаметра аорты или тканевой архитектуры [5]. Тем не менее, β -блокада остается терапией первой линии для стабилизации пациентов с острым расслоением (dissection) аорты.
Блокаторы кальциевых каналов обычно приписывают в качестве терапии второй линии для 10-20% MFS пациентов, которые не могут переносить β -блокаторы [39]. Использование блокаторов Ca2+ каналов объясняется положительным исходом в раннем проспективном исследовании шести MFS пациентов, получающих verapamil и недавним клиническим испытанием 16 MFS пациентов, у которых сравнивали воздействие β -блокаторов и блокаторов кальциевых каналов на функцию сосудов и давление в центральной аорте [40, 41]. Хотя разные терапевтические вмешательства были оценены в отношении снижения сосудистых болезней, отсутствие надежных биомаркеров снижает уверенность в измерениях, таких как диаметр аорты, который является наилучшим генеральным показателем риска расслоения аорты, для оценки эффективности. Исполняемые исследования идентифицировали потенциальные маркеры кровообращения, включая фрагменты fibrillin-1, которые могут быть использованы совместно с данными по получению изображений для лучшего выявления пациентов с расслоением аорты [42].
MFS пациенты с существенно расширенной аортой или быстро расширяющейся аортой д. подвергаться профилактическому замещению аорты, поскольку величина пост-хирургических осложнений менее 2% по сравнению с репарацией во время острого расслоения (более 10% смертность). Ранее проводились хирургические реконструкции по замещению аортальных клапанов, корня и восходящей аорты с помощью Dacron трансплантата [43, 44]. Хотя пост-оперативная смертность была низкой, внесение механических клапанов делает необходимым для пациентов получение анти-коагуляционной терапии, это увеличивает риск эндокардита. Недавно щадящие клапаны процедуры, при которых повторно имплантировали аортальный клапан пациента в трансплантат, были использованы с существенным успехом и минимизировали необходимость в хронической антикоагуляционной терапии и антибиотической профилактике [45]. Хотя хирургическое замещение больной аорты с помощью Dacron трансплантата может предупредить дальнейшее расширение в месте репарации, тщательное отслеживание всё ещё необходимо проксимальнее и дистальнее места репарации, так что расширение в анастомозах трансплантатов и ткани может быть выявлено и адресно подвергнуться терапии [43].
Mouse models of MFS
Fibrillin-1 является в 350 kDa модулярным богатым цистеином гликопротеином, который содержит одиночную integrin-связывающую Arg-Gly-Asp (RGD) последовательность. Fibrillin-1 мономеры полимеризуются вне клеток в микрофибриллы диаметром в 10 nm, которые придают тканевые свойства путем образования специфических макроагрегатов с др. матричными белками, включая elastin, fibulins, microfibril-associated glycoproteins и proteoglycans [46]. В частности, взаимодействие fibrillin-1 с поперечно связанным эластином приводит к образованию эластических волокон, широко распределенных в тканях, подвергающихся циклическим растягиваниям и сжатиям, таким как aortic media и миокард [47]. Пониженная иммунореактивность fibrillin-1 в MFS тканях, как полагают, отражает тот факт, что все FBN1 мутации в конечном итоге приводят к дефициту функциональных микрофибрилл за счет нарушения сборки или стимуляции протеолиза. Микрофибриллы Fibrillin-1 также модулируют клеточное поведение путём секвестрации молекул pro-TGFβ, связанных с latent TGFβ-binding proteins (LTBPs) [48]. Этот с ECM-связанный мультибелковый комплекс, как полагают, предупреждает неуместное высвобождение и активацию TGFβ. Этот мощный стимулятор образования ECM и ремоделирование сигналов посредством TGFβ receptors types I и II (TGFβRI или TGFβRII, соотв.) активирует (фосфорилирует) или канонический (Smad2/3 или R-Smad-dependent) или неканонический (MAPK или R-Smad-independent) путь, которые в конечном итоге регулируют экспрессию генов вместе с транскрипционными ко-активаторами и ко-репрессорами [49]. Отсюда следует, что матрикс, дефицитный по fibrillin-1, по-видимому, приводит к разнородной латентной активации TGFβ и к несоотв. экспрессии генов, ремоделирующих ECM или посредством снижения секвестрации в матриксе или посредством усиления доступности активаторов.
Поскольку клинические наблюдения описывают естественную историю сердечно-сосудистых проявлений при MFS, временная последовательность патогенетических событий не может быть получена на основе коллекции во время хирургической репарации или аутопсии. Получение мышиных моделей MFS доказало эффективность замены, вскрывая сложность патогенеза MFS. Скорее всего, как и у MFS пациентов, эти животные модели обладают дискретным дефицитом fibrillin-1, ассоциированным с системными аномалиями разной тяжести, которые очевидно отражают прогрессивную стратификацию множественных механизмов болезни. Рассмотрение мышиных моделей MFS, включая тех, что экспрессируют уменьшенные количества нормального fibrillin-1 (т.e.: Fbn1mgR/mgR mice) [4] или равные количества нормального и мутантного fibrillin-1 (т.e.: Fbn1C1039G/+mice) [50]; кроме того, germ line и conditional null mice (Fbn1-/- и Fbn1Lox/-, соотв.) были созданы, чтобы исследовать весь спектр функций fibrillin-1 (Table 2) [6, 51].
Aortopathy
Гипоморфные Fbn1mgR/mgR мыши фенокопируют раннее начало прогрессивно ухудшающегося MFS с гибелью в результате разрыва TAA в течение первого года жизни. Новорожденные Fbn1 -/- мыши имеют морфологически нормальную стенку аорты, указывая, что fibrillin-1 не обязателен для полного развития аорты у плодов [6]. Судя по виду нормальная аорта новорожденных Fbn1mgR/mgR мышей и данные по экспрессии генов подтверждают это заключение [4, 6]. Имеющая отношение к более позднему периоду экспрессия Fbn1 активируется во время эмбриогенеза, достигая пика между днем рождения и постнатальным днём 4 (P4) [52]. Экспрессия tropoelastin, др. основного компонента эластических волокон, начинается приблизительно спустя 2 дня после начала экспрессии fibrillin-1 и постепенно увеличивается в течение 14 дней после рождения, сопровождаясь постнатальным быстрым ростом кровяного давления и объема сердца [52]. Временные различия в начале экспрессии fibrillin-1 и elastin во время плодной жизни согласуются с микрофибриллами, осуществляющими структурный каркас для отложений tropoelastin во время образования эластических волокон.
Расширение у Fbn1mgR/mgR мышей происходит в корне и восходящей аорте с антероградным расслоением и разрывом или ретроградным расслоением с тампонадой сердца. Хотя расширение ограничивается торакальной частью аорты, фрагментация эластических ламелл происходит повсюду во всех сегментах аорты, включая нисходящий и infra-renal регион[53]. Градированная дегенерация аорты у Fbn1mgR/mgR мышей использует временную последовательность кальцификации эластических ламелл, MMP-обусловленный эластолизис, инфильтрацию воспалительных клеток, гиперплазию интимной оболочки и непроизводительное ремоделирование ECM за счет избыточного накопления неорганизованного коллагена (фиброз) [4]. Последняя находка объясняется неуместной активацией латентной передачи сигналов TGFβ на что указывают аномально высокий уровень фосфорилированных белков R-Smad и MAPK в аорте MFS мышей и в изолированных аортальных гладкомышечных клетках [6, 54]. Усиление передачи сигналов TGFβ является общераспространенным свойством TAA's разной этиологии и анатомического расположения. Некоторые исследования мышей с дискретными мутациями Fbn1 подтвердили, что дефицит fibrillin-1 в ECM приводит к TGFβ-индуцированной активации R-Smad-зависимой и -независимой передачи сигналов, которая в свою очередь способствует долговременному ремоделированию ткани аорты посредством нового синтеза ECM (посредством TGFβ) и деградации (посредством MMP) и в конечном итоге необратимой дегенерации и расслоению стенки аорты [3].
Valvulopathy
MVP является аномальным смещением в левое предсердие утолщенного и чрезмерно излишнего клапана во время систолы с прогрессирующей дегенерацией клапанов и chordae, вызывая в конечном итоге тяжелую регургитацию [55]. MVP является довольно распространенным признаком, которые появляется изолированно или в контексте генетических синдромов, включая MFS [27-29]. Митральные клапаны у Fbn1 C1039G/+ мышей, как было установлено, обнаруживают постнатальные альтерации в архитектуре ткани, которые объясняются усиленной клеточной пролиферацией и персистенцией благодаря избыточной активации латентного TGFβ. В соответствии с этими наблюдениями TGFβ антагонизм in vivo спасает MVP, подтверждая тем самым взаимосвязь между причиной и эффектом [56].
Cardiomyopathy
MFS пациенты чувствительны к индуцированной стрессами дисфункции сердца, т.к. они часто обнаруживают стремительную и катастрофическую эволюцию недостаточности сердца, сопровождаемую регургитацией клапанов и гемодинамическими перегрузками, которые хорошо переносятся здоровыми людьми [31]. В разрез с превалирующим мнением, что дисфункция миокарда при MFS является следствием болезни аорты или её клапанов, наши недавние исследования мышей Fbn1mgR/mgR и Fbn1 условных нулевых мышей связали начало и прогрессирование дилятационной кардиомиопатии (DCM) с ослабленными тканевыми свойствами показали, что хронически стимулируется аномальная передача механических сигналов кардиомиоцитами [34]. Все вместе эти находки выявляют неожиданную новую функцию fibrillin-1 в качестве молекулы, передающей усилия, обязательных для адаптации сердца к повышенным рабочим нагрузкам. По существу, связанная с MFS DCM д. рассматриваться как интегральный компонент клинического спектра болезни сердца, ассоциированной с мутациями в мультибелковом комплексе ECM/саркомеры, что подтверждает активность кардиомиоцитов. Др. важным следствием данного исследования является то, что дисфункция сердца ведет к возражению против широкого использования анти-TGFβ терапии при MFS. В самом деле, стрессовые сигналы в ответ на дефицит fibrillin-1 в матриксе также д. рассматриваться как потенциальные мишени для фармакологического вмешательства в восходящую аорту, ещё одной ткани, являющейся объектом циклических механических нагрузок.
Emerging therapeutic strategies in MFS
Ранние исследования на мышах с не-летальным MFS ( Fbn1C1039G/+ мыши) продемонстрировали эффективность анти-TGFβ терапии в отношении уменьшения TAA (Table 3) [5]. Лечение включало применение pan-TGFβ нейтрализующих антител 1D11 (мышиный эквивалент GC-1008, используемый в клинических испытаниях на человеке) или angiotensin II type I receptor (AT1R) блокатора (ARB) losartan, который, как было установлено ранее, снижает повышенную передачу сигналов TGFβ у животных, моделирующих кардиальный и почечный фиброз [57, 58]. Тот факт, что оба агента сохраняют нормальный диаметр и архитектуру сосудов, в то же время снижает активность R-Smad подтверждает, что AT1R располагается выше TGFβ (Fig. 1). Далее сообщалось, что тот же самый результат, характеризующий мышей Fbn1 C1039G/+, леченных ERK ингибитором, идентифицировал неканонический путь TGFβ в качестве главного вкладчика в болезнь аорты [59]. Напротив, ни β-блокатор propranolol, ни angiotensin converting enzyme (ACE) ингибитор (ACEi) enalapril не сохраняли архитектуру стенки аорты и не уменьшали роста корня аорты у Fbn1C1039G/+ мышей [5]. С др. стороны, генетическая делеция AT2R усиливала TAA, одновременно ещё больше увеличивая ERK1/2, но не активируя R-Smad [60]. Эти данные были интерпретированы, как отражение баланса между передачей сигналов AT1R и AT2R, при этом AT2R ингибировало AT1R-обусловленную ERK1/2.
">
Figure 1.
Summary of biological targets and therapies upstream of transforming growth factor ? (TGFβ) in aortic disease. Renin converts angiotensinogen to angiotensin I (AngI) which is further converted to angiotensin II (AngII) by the angiotensin converting enzyme (ACE) as well as tissue enzymes including chymase thus bypassing the inhibition of ACE inhibitors (ACEi). AngII then binds to either type 1 (AT1R) or type 2 (AT2R) angiotensin receptor. There are Food and Drug Administration (FDA) approved inhibitors of renin (aliskiren), ACE (ACEi, e.g. enalapril), and the AT1R (ARBs, e.g. losartan). There are no currently available FDA approved inhibitors of AT2R. 1D11 is the murine equivalent of the human pan-TGFβ neutralizing antibody (TGFβ nAb) GC-1008. Благоприятный эффект losartan на снижение скорости роста аорты у Fbn1C1039G/+ мышей был впоследствии подтвержден в нерандомизированном ретроспективном анализе 18 детей с MFS, устойчивых к ACE ингибиторам и β -блокаторам [61]. Результаты, полученные на таких мышах и находки у человека в многочисленных проспективных клинических испытаниях, начатых с целью сравнения терапевтических преимуществ ARBs и β -блокаторов на прогрессирование болезни аорты на большой когорте MFS пациентов. Одно клиническое испытание оценивало эффективность losartan закончилось недавно [62]. В противоположность контрольной группе, из которой 70% получали β -блокаторы, группа, получающая losartan обнаруживала достоверное снижение диаметра корня аорты и скорости дилатации корня аорты в течение 3-х лет исследования. Однако, различия не были статистически достоверными в отношении диаметра восходящей аорты или вторичных исходов, включая профилактическую хирургическую репарацию TAA. Хотя лечение losartan не было столь успешным как у мышей с нелатальной TAA, лечение существенно улучшало диаметр аорты у пациентов, которые подверглись реконструкции проксимальной части аорты. Поскольку репарация проксимальной части аорты, как было установлено, увеличивает вероятность расширения дистальной части аорты и последующее расслоение, эти наблюдения могут улучшить клиническое ведение MFS пациентов после профилактической хирургии. Скорее умеренное улучшение диаметра корня аорты при лечении losartan согласуется с мнением, что клиническая тяжесть может отражать прогрессивную активацию множественных болезней, активирующих сигнальные пути. Исследование TAA у умеренных и тяжелых модельных мышей с MFS подтверждает эту гипотезу. В противовес превентивному эффекту у Fbn1C1039G/+ мышей, лечение losartan Fbn1mgR/mgR мышей снижало расширение аорты более эффективно, чем медиальную дегенерацию, в результате наблюдалось увеличение их средней жизнеспособности (Table 3). Интересно, что воздействие нормализовало ERK1/2, но не передачу сигналов R-Smad [63]. Последний результат может конечно отражать AT1R активацию передачи сигналов ERK1/2 независимо от TGFβ. По аналогии с упомянутой выше кардиомиопатией у Fbn1mgR/mgR мышей, механический стресс может быть возможным патогенетическим вкладчиком в более тяжелую (и более распространенную) форму связанной с MFS TAA.
Т.к. воспаление и эластолизис являются ведущими в прогрессировании TAA поэтому были предприняты преклинические испытания, чтобы ингибировать эти два эффектора болезни. Системное воздействие на Fbn1mgR/mgR мышей doxycycline, неспецифического ингибитора MMP, повышало выживаемость и сохраняло архитектуру сосудов [64]. Комбинированное воздействие losartan и doxycycline ещё больше увеличивало выживаемость за счет нормализации диаметра аорты и архитектуры сосудов, также, как и активности R-Smad и ERK [63]. Эти данные строго подтверждают, что передача сигналов TGFβ посредством R-Smad-зависимого и - независимого путей управляет болезнью аорты и что вторичные механизмы усиливают неадекватное ремоделирование. Согласно этому мнению вторичные события представляют собой дополнительные мишени для терапии. Ранние ex vivo эксперименты показали, что продукты протеолиза fibrillin-1, содержащие фрагмент elastin-binding protein (EBP) GXXPG, могут стимулировать хемотаксис макрофагов и активировать экспрессию и продукцию MMPs [65]. Последующее лечение Fbn1 mgR/mgR мышей с помощью EBP-нейтрализующих антител подтвердило данные ex vivo сообщив о снижении воспаления и дегенерации архитектуры сосудов [66]. Дальнейшим подтверждением этих доказательств стало лечение Fbn1C1039G/+ мышей с помощью ингибитора HMG-CoA reductase pravastatin, снижающего медиальную дегенерацию [67]. На сегодня отсутствуют клинические испытания, проверяющие роль вторичных медиаторов, таких как воспаление при болезни аорты у MFS'.
MFS-related diseases
Loeys-Dietz syndrome (LDS)
Извилистость артерий, черепно-лицевые признаки и TAA являются основными признаками LDS, аутосомно-доминантного нарушения, обусловленного мутациями потери функции в TGFβRI или TGFβRII, что парадоксально приводит к усилению передачи сигналов TGFβ [7]. Подобно MFS, сосудистая болезнь при LDS принципиально вовлекает восходящую аорту и менее часто нисходящую или абдоминальную аорту (Table 4). В отличие от др. аортальных синдромов, однако, TAA расслоения при LDS происходят при меньшем диаметре аорты и могут также затрагивать артерии среднего размера, такие как мозговые артерии, осложняя тем самым клиническое ведение и время профилактической хирургической репарации [68]. Помимо сходства по болезни аорты в одном исследовании было идентифицировано увеличение болезни клапанов у LDS пациентов (приблизительно в 20-30%) [69]. Кстати описан только единственный случай кардиальной дисфункции при LDS вторичный по отношению к болезни микрососудов коронарной артерии [70].
Table 4. Summary of MFS-related diseases
Disorder | Gene | Clinical manifestations | Ref.
Loeys-Dietz Syndrome (LDS) TGFβR1 TGFβR2 o Arterial tortuosity
o Aortic and arterial aneurysm
o Neurological, skeletal and skin abnormalities [7]
Aneurysm-osteoarthritis syndrome (AOS) Smad3 o Arterial tortuosity,
o Arterial aneurysm o Cranofacial, skeletal and skin abnormalities
[9]
Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS) SKI o Craniosynostosis
o Mental retardation
[90]
Aneurysm-osteoarthritis syndrome (AOS)
Три неродственных семейства были недавно идентифицированы, которые обладают инактивирующими гетерозиготными мутациями в SMAD3 и представляют сложный онтогенетический синдром, который включает аневризму аорты, извилистость артерий, остеоартриты с ранним началом и черепно-лицевые признаки, сходные с теми, что встречаются при LDS [71]. Иммуногистохимический анализ ткани аорты от пациентов с AOS выявил медиальную дегенерацию и фиброз, ассоциированный с тем же самым парадоксальным увеличением передачи сигналов TGFβ как это уже отмечалось у LDS пациентов.
Syndromic thoracic aortic aneurysm (sTAA)
Мутации в TGFβ2 были описаны в качестве причины sTAA, которая парадоксальным образом ассоциирует с усилением активности TGFβ1 и усилением передачи сигналов R-Smad вместе с гистопатологическими показателями медиальной дегенерации и фиброза [72]. Ткань аорты у модельных sTAA мышей подтверждает усиленную передачу сигналов R-Smad-зависимого и -независимого TGFβ, вместе с медиальной дегенерацией и фиброзом [72]. Одним из объяснений является то, что это усиление передачи сигналов TGFβ в клетках и тканях при sTAA, LDS и AOS может отражать неправильное образование ECM во время эмбриогенеза (обусловленное мутациями, снижающими активность TGFβ что способствует вторичным компенсаторным событиям, приводящим к усилению передачи сигналов TGFβ . Характеристики этой соединительной ткани от трех мышиных моделей, как и ожидалась подтверждают правомочность этого аргумента путем разрешения кажущегося парадокса между мутациями рецепторов с потерей функции и аномалиями, связанными с избыточной функцией передачи сигналов.
Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS)
Первоначально сообщалось, что причина как мутации FBN1, но более недавние исследования показали, что SGS является доминантно наследуемым нарушением, вызываемым гетерозиготными мутациями в TGFβ репрессоре SKI. Пациенты с SGS обладают признаками, общими и LDS, и MFS, включая расширение аорты [8]. SGS пациенты также обнаруживают снижение интеллекта, характеристика, не связанная с др. MFS-родственными состояниями. Культивируемые кожные фибробласты от SGS пациентов обнаруживают повышенную базовую активность Smad2/3 и ERK1, расширенную реакцию на применение экзогенного TGFβ и повышенную транскрипцию TGFβ-чувствительных генов [8]. В противоположность LDS, AOS и sTAA, молекулярный механизм патогенеза SGS согласуется с генетической мутацией, которая вызывает усиление активности TGFβ
Beyond MFS: other FBN1 diseases
Поскольку мутации fibrillin-1 являются единственной причиной MFS, редкие мутации в специфических регионах fibrillin-1 могут вызывать клинически отличающиеся фенотипы без сердечно-сосудистых проявлений. Подходящие случаи включают stiff skin syndrome (SSS), чьим характерным признаком является тяжелый фиброз кожи, ассоциированный с контрактурами суставов и малым ростом [73], Weill-Marchesani syndrome (WMS), при котором пациенты обнаруживают MFS-подобную болезнь глаз, но также обладают низким ростом и повышенной жесткостью суставов и мышечной массы [74], и acromicric dysplasia и geleophysic dysplasia [коллективно обозначаемые как acromilic дисплазии (AD)], которые перекрываются с WMS и в меньшей степени с SSS, т.к. они характеризуются очень низким ростом, тугоподвижностью суставов и утолщенной кожей [75]. Кроме того, мутации в др. ECM белках также могут вызывать WMS и AD. Множественность болезненных фенотипов fibrillin-1, и генетическая гетерогенность некоторых из них, как полагают, отражает межбелковые взаимодействия в функционально отличающихся доменах fibrillin-1.Действительно, AD и WMS также могут вызываться мутациями в ADAMTSL2 и ADAMTS10, которые, как было установлено, связывают fibrillin-1 in vitro [76]. Одна из предлагаемых теорий считает, что эта особая группа мутаций может отражать неправильную полимеризацию микрофибрилл fibrillin-1. Отсюда следует, что экспериментальные характеристики этих структурных свойств могут влиять на понимание нарушения регуляции TGFβ при MFS, путем разъяснения, как модулярная организация белка диктует ткане-специфическое образование и функционирование ансамблей fibrillin-1. В этом отношении, SSS мыши уже предоставили интересную новую связь между fibrillin-1 и аутоиммунитетом.
Мутации в домене, который включает интегрин-связывающую RGD последовательность fibrillin-1, как было установлено, вызывают очень ограниченные аномалии SSS, а именно жесткую, твердую кожу, которая ограничивает подвижность суставов и приводит к контрактурам [73]. Считается, что SSS представляет собой врожденную форму системного склероза (scleroderma), исходя из гистологического и ультраструктурного сходства с кожей от пораженных болезнью индивидов. В самом деле, мышиные модели SSS подтвердили это предположение, показав ассоциацию болезни с аутоантителами, прогрессивным фиброзом и сужениями периферических сосудов. С помощью интеративного процесса избыточное накопление микрофибриллярных агрегатов у SSS мышей удалось связать со снижением передачи сигналов β1-integrin, увеличивающего активность TGFβ и разнородную активацию первичных дендритных клеток, приводящую к аутоиммунной реакции [77]. В подтверждение этих находок воздействие с помощью активирующих β1-integrin или нейтрализующих TGFβ антител предупреждает фиброз при SSS у мышей [77]. Эти исследования важны для выяснение механистических взаимоотношений между Fbn1 мутациями, разнородной активностью TGFβ, неадекватным ремоделированием ткани и воспалением при MFS и родственных болезнях.
Future perspectives
Clinical and experimental findings described in this review clearly indicate that MFS is a distinct disease that is related phenotypically to syndromes due to discrete genetic lesions and genetically to conditions exhibiting opposite phenotypes. Evidence from mouse studies is increasingly equating the dichotomy of these genotype-phenotype correlations with the multiple roles of fibrillin-1 in the complex crosstalk that structural molecules, soluble effectors and resident cells use to regulate tissue differentiation and homeostasis. While the multiple pathways affected by FBN1 mutations may all represent suitable targets for therapy, organ-specific manifestations are likely to require tissue-tailored approaches that also take into account the degree of disease severity. The same considerations apply for the treatment of MFS- and FBN1-related disorders. Future standard care for MFS patients is therefore expected to consist of personalized multi-faceted therapies. Aside from continued focus on life-threatening vascular complications, renewed attention will also be placed on the monitoring of cardiac function, given the primary myocardial deficit in MFS mice, and on morbid manifestations afflicting an increasingly older MFS secondary to improvements in the medical and surgical care of TAA. On the basic research front, the future challenge is how to best integrate disparate and seemingly contradictory experimental findings into a cohesive and comprehensive disease model. A testable model we currently favor envisions TAA progressing along two converging pathways (Fig. 2). In the first disease-causing pathway, hemodynamic load on a structurally impaired tissue stimulates a number of stress responses through improper activation of mechanosensors, such as AT1R and integrins. These stress signals lead to up-regulation of genes involved in tissue remodeling, including those coding for MMP and TGFβ molecules. In the second disease-causing pathway, adaptive remodeling in response to wall stress leads to excessive activation of latent TGFβ complexes as they are weakly bound to a microfibril-deficient matrix. Persistent production of both latent TGFβ complexes and latent TGFβ activators establish an unopposed feed-forward loop of TGFβ-induced maladaptive ECM remodeling. Additionally, active TGFβ molecules and proteolytic ECM products stimulate an immune-inflammatory response that further exacerbates TAA progression. While genetic and pharmacological interventions in fibrillin-1 deficient mice will remain the gold standard to validate pathogenic models like the one we hypothesize, computational approaches that dissect disease-centered networks of molecular interactions will be a powerful new strategy to overcome the inherent experimental limitations of predicting abnormal phenotypes from the analysis of individual regulatory pathways in isolation. Hence, the future of MFS research looks as bright as in the past with the promises of novel insights into fundamental pathophysiological mechanisms as well as translational applications beyond the realm of heritable diseases of connective tissue.
Figure 2. Proposed mechanism of thoracic aortic aneurysms (TAA) pathogenesis. (a) Fibrillin-1 deficiency leads to increased wall stress resulting in chronic activation of AT1R and an adaptive/protective TGFβ response. (b) Chronic fibrillin-1 deficiency results in maladaptive remodeling through increased activation of TGFβ and AT1R intracellular signaling. Both TGFβ and AT1R signaling overlap through the activation of the map kinase pathway (MAPKs) .
|