Связанная с диабетом болезнь почек ассоциирует с нарушением функции mesangial cells (MCs), которые регулирую кровоток, что приводит к оксидативным стрессам, индуцируемым c помощью хронического воздействия высоких концентраций глюкозы. Продолжительное воздействие реактивных видов кислорода (ROS) акивирует PKC (protein kinase C) и снижает концентрацию TRPC6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6), кальциевого канала, который способствует контральтильной функции MCs. Wang et al. установили, что ROS вызывают репрессивное ремоделирование хроматина промотора TRPC6, для этого используется как PKC , так и транскрипционный фактор NF-B (nuclear factor B). Воздействие на MCs человека H
2O
2 или phorbitol 12-myristate 13-acetate (PMA), активатора PKC, вызывает зависимое от времени снижение количества мРНК и белка TRPC6. Закмалчивание NF-B ингибитора IBa также снижает количество TRPC6 и предупреждает приток Ca
2+ c помощью TRPC6 активатора hyperforin. NF-B ингибиторы предупреждают H
2O
2- или PMA-индуцированное снижение количества TRPC6, также как и увеличение как базового, так и hyperforin-индуцированного притока Ca
2+. PMA индуцирetn фосфорилирование IBa и тем самым стимулирует транслокацию в ядро и ДНК связывающую активность NF-B. Нокдаун p65, но не p50, субъединицы NF-B предупреждает H
2O
2-индуцированное снижение количества TRPC6 и увеличивает его базовое количество, подтвержая тем самым роль p65 в поддержании гомеостаза TRPC6. PMA индуцированное связывание p65 с промотором TRPC6 и её ассоциация с HDAC2 (histone deacetylase 2) в MCs человека, снижает ацетилирование гистона H3 в промоторе. Нокдаун HDAC2 или воздействие HDAC ингибитора trichostatin A предупреждает H
2O
2-индуцированное снижение количества TRPC6. Т.о., путем стимуляции эпигенетической репрессии TRPC6, хронически увеличивающаяся глюкоза может нарушать кровоток в почках, внося вклад в потерюпочками функции.
Antagonistic Regulation of Actin Dynamics and Cell Motility by TRPC5 and TRPC6 Channels
Dequan Tian, Sarah M. P. Jacobo, David Billing, Anete Rozkalne, Steven D. Gage, Theodora Anagnostou, Hermann Pavenstдdt, Hsiang-Hao Hsu, Johannes Schlondorff, Arnolt Ramos, and Anna Greka (26 October 2010)
Sci. Signal. 3 (145), ra77. [DOI: 10.1126/scisignal.2001200]
Nancy R. Gough (25 April 2006)
Sci. STKE 2006 (332), eg6. [DOI: 10.1126/stke.3322006eg6]
TRP Channels in Disease
Bernd Nilius, Thomas Voets, and John Peters (2 August 2005)
Sci. STKE 2005 (295), re8. [DOI: 10.1126/stke.2952005re8]
TRP'ing Up the Kidney
(21 June 2005)
Sci. STKE 2005 (289), tw232. [DOI: 10.1126/stke.2892005tw232]
The TRP Superfamily of Cation Channels
Craig Montell (22 February 2005)
Sci. STKE 2005 (272), re3. [DOI: 10.1126/stke.2722005re3]
Wnt/β-catenin signalling pathway mediates high glucose induced cell injury through activation of TRPC6 in podocytes
Z. Li, J. Xu, P. Xu, S. Liu, Z. Yang
Cell Proliferation
Volume 46, Issue 1, pages 76–85, February 2013
Оригинал статьи, табл. и рис.
Диабетическая нефропатия основное осложнение диабета и наиболее распространенная причина абсолютной почечной недостаточности. Недание исследования показали, что повреждение подоцитов может играть роль в её патогенезе. При раннем начале диабетической нефропатии происходит уменьшение подоцитов, это, как полагают, провоцирует гломерулярную альбуминурию и последующее повреждение гломерул; однако, лежащие в основе молекулярные механизмы остаются плохо изученными. Здесь описывается тестирование гипотезы, что повреждения ранних диабетических подоцитов вызывается, по крайней мере, частично усилением активности transient receptor potential cation channel 6 (TRPC6), который регулируется с помощью канонического сигнального Wnt пути в подоцитах мышей.
Механизм инициации повреждений мышиных подоцитов с помощью высоких концентраций D-glucose (HG, 30 mM),изучали с помощью MTT, жидкосной цитометрии, real-time quantitative PCR и western blot анализа.
HG индуцировал апоптоз и пониженную жизнеспособность дифференцированных подоцитов. Он вызывал зависимое от времени усиление активности TRPC6 и активацию канонической передачи сигналов Wnt в подоцитах мышей. В этих клетках блокада сигнального Wnt пути с помощью dickkopf related protein 1 (Dkk1) вызывало существенную редукцию активности TRPC6 и ослабление апоптоза подоцитов. Более того, снижение клеточной жизнеспособности с помощью HG оказывалось ослабленным после воздействия Dkk1.
Итак,эти находки показывают, что путь передачи сигналов Wnt/β-catenin может быть активным в патогенезе TRPC6-обусловленного повреждения диабетических подоцитов.
