Посещений: 
ДИЗОСТОЗЫ ЛИЦА ЧЕЛОВЕКА
Многообразие форм
|
|
Human facial dysostoses D Wieczorek  Clinical Genetics
Volume 83, Issue 6, pages 499–510, June 2013 |
The human facial dysostoses can be subdivided into mandibulofacial dysostoses (MFDs) and acrofacial dysostoses (AFDs). The craniofacial phenotypes of the two groups of patients are similar. Both types are thought to be related to abnormal migration of neural crest cells to the pharyngeal arches and the face. The craniofacial anomalies shared by the two groups consist of downslanting palpebral fissures, coloboma of the lower eyelid, from which the eyelashes medial to the defect may be absent, hypoplasia of the zygomatic complex, micrognathia, and microtia, which is often associated with hearing loss. These facial deformities are associated with limb anomalies in the AFDs. All MFDs present with the typical craniofacial phenotype, but some have additional features that help to distinguish them clinically: intellectual disability, microcephaly, chest deformity, ptosis, cleft lip/palate, macroblepharon, or blepharophimosis. The limb anomalies in the AFDs can be classified into pre-axial, post-axial, and others not fitting into the first two AFD types. Of the pre-axial types, Nager syndrome and of the post-axial types, Miller syndrome are the best-known disorders of their AFD subgroups. Several other AFDs with unknown molecular genetic bases, including lethal ones, have been described. This article reviews the MFDs and AFDs published to date.
|
Развитие структур, происходящих из первой и второй бранхиальных дуг, нарушено у людей с лицевыми дизостозами. Это гетерогенная группа заболеваний может быть подразделена на тех, которые с нормальными конечностями, mandibulofacial dysostoses (MFDs), и тех что имеют и аномалии конечностей, acrofacial dysostoses (AFDs). Схематический обзор MFD и AFD представлен соотв. на рис. 1 и 2.
Figure 1. Classification of mandibulofacial dysostoses (MFDs). Additional clinical findings that are present in the different forms of MFD are shown.
Figure 2. Classification of acrofacial dysostoses (AFDs). Clinical findings characterizing the different forms of AFDs are shown. The subgroups are differentiated into pre-axial (blue), post-axial (orange) and other (green), which does not fit into the first two groups. ID, intellectual disability; GU, genitourinary; CHD, congenital heart defects; extr., extremities; phal., phalangeal; rectovag., rectovaginal; synd., syndactyly; ret, retarded.
Mandibulofacial dysostoses
По крайней мере, 8 разных типов MFD описано в литературе (Table 1), и можно ожидать, что их количество возрастет. Следует иметь в виду, что многие из клинически выявляемых MFDs были описаны до открытия причинных генов, напр., так был идентифицирован Treacher Collins syndrome (TCS). Поскольку разные формы MFD существенно перекрываются, то некоторые из этих пациентов необходимо классифицировать по-новому, как будут установлены молекулярные основы этих уродств. Пока же они рассматриваются как самостоятельные MFDs.
Table 1. Classification of mandibulofacial dysostoses
Subtype OMIM Inheritance pattern Protein Gene
Treacher Collins syndrome type I 154500 AD Treacle TCOF1
Treacher Collins syndrome type II 613717 AD Polymerase (RNA) I polypeptide D, 16?kDa POLR1D
Treacher Collins syndrome type III 248390 AR Polymerase (RNA) I polypeptide C, 30kDa POLR1C
MFD type Hutterite 248390 Uncertain - -
MFD type Toriello 301950 XR - -
MFD type Hedera-Toriello-Petty 608257 AD - -
MFD type Bauru 604830 AD - -
MFD type Verloes 602562 Uncertain - -
MFD type Zhang - Uncertain Duplication 1p36.33 and duplication 1q21.2q22
Burn-McKeown syndrome 608572 Uncertain - -
AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; MFD, mandibulofacial dysostoses; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; XR, X-chromosomal recessive.
Черепно-лицевые аномалии, наблюдаемые при MFDs возникают в результате несовершенного развития первой и второй бранхиальных дуг. MFDs характеризуются наклоном глазных щелей вниз (downslanting palpebral fissures), колобомой нижних век с или в отсутствие ресниц на поврежденных веках медиальнее дефекта, гипоплазией скулового комплекса, retromicrognathia, и уменьшение размеров ушей, что часто ассоциирует с потерей слуха. Черепно-лицевые признаки обнаруживают сильную внутрисемейную и межсемейную вариабельность.
Все MFDs, описанные подробно, были опубликованы независимо. В обзоре отсутствует субклассификация MFDs. Figure 1 представляет классификацию MFD, исходя из клинических находок и широко распространенного черепно-лицевого фенотипа.
Treacher Collins syndrome (MIM 154500)
Хорошо известным MFD является TCS, который впервые был описан Thomson в 1846 и Berry в 1889. Он назван в честь E. Treacher Collins, который описал этот синдром в 1900 [1]. Два дальнейших субтипа TCS, TCS2 (MIM 613717) и TCS3 (MIM 248390),были описаны в 2011. Один из них, TCS3, наследуется аутосомно рецессивным способом [2].
TCS1, ауттосомно доминантное нарушение обычно характеризуется симметричными черепно-лицевыми аномалиями, состоящими из наклона глазных щелей книзу (у всех из 35), coloboma нижнего века (19 из 35) с отсутствием ресниц медиальнее дефекта, гипоплазией скуловой кости (34 из 35), варьирующей microtia (25 из 35) часто с атрезией наружного слухового канала (23 из 34) и микрогнатией (32 из 35) [3]. Пациенты обнаруживали типичные деформации, показанные на Fig. 3. Умственные способности обычно нормальные. TCS1 возникает в 1:50000 живорожденных.
Figure 3. A girl aged 13?years 6?months presenting with Treacher Collins syndrome due to a TCOF1 mutation [same as patient M17995 in Ref. (3)]. (a) The characteristic facial appearance with hypoplasia of the zygomatic bones and mandibula, downslanting palpebral fissures, coloboma of the lower eyelids with absent eyelashes medial to the defect, and large mouth. (b) Side view shows a convex profile of her face with receding forehead and retromicrognathia, downslanting palpebral fissures and third-grade microtia. Мутации гена TCOF1, который расположен в 5q32-q33.1 и кодирует ядрышковый фосфопротеин Treacle, отвечающий за TCS [4]. Около 60% мутаций возникает de novo в index пациентах. Гетерозиготы, в основном укороченные мутации, разбросаны по всему гену. Отсутствуют очевидные генотип-фенотипические взаимоотношения. В мышиной модели TCS, Dixon et al. [5] показали, что гаплонедостаточность по Tcof1 ведет к дефектам миграции клеток нервного гребня, это приводит к тяжелым черепно-лицевым уродствам. Предполагается, что Treacle регулирует пролиферацию, благодаря контролю продукции зрелых рибосом. Т.о., Treacle , как полагают, является регулятором биогенеза рибосом.
Недавно, частичные делеции гена TCOF1 были идентифицированы в качестве причины TCS у ряда пациентов [6, 7].
В 2011, два др. гена, POLR1D и POLR1C, были описаны как причина TCS2 и TCS3, соотв. [2]. Эти гены кодируют субъединицы RNA polymerases I и III, и обе полимеразы участвуют в транскрипции рибосомальной РНК. 12 гетерозиготных POLR1D мутаций были идентифицированы у пациентов с TCS с широкой клинической изменчивостью, наблюдалось и отсутствие пенетрантности. Кроме того, три семьи, с компаундными гетерозиготными мутациями POLR1C были описаны. Это предполагает, что TCS3 следует аутосомно рецессивному способу наследования.
MFD type Hutterite (MIM 248390)
Этот тип MFD, представленный в Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) как тип 3 TCS, хот было установлено, что мутация POLR1C не имеет отношения к этим семьям. Lowry et al. [8] описали двух затронутых сестер, родившихся от кажущихся нормальными единокровных родителей. Черепно-лицевые аномалии у двух сестер очень похожи на те, что при TCS, с гипоплазией скуловой и нижнечелюстной костей, наклоном глазных щелей книзу, колобомой нижних век с отсутствием ресниц медиальнее дефекта, диспластическими ушами и кондуктивной тугоухостью. Семья была описана до идентификации причинного гена TCS. Т.к. родители близкие родственники, то это позволяет предположить, скорее всего, аутосомно рецессивный способ наследования, хотя нельзя исключить, что MFD у этих сестер следует аутосомно доминантному способу наследования с пониженной пенетрантностью или мозаицизмом зародышевой линии у одного из родителей.
Существует один тип MFD с intellectual disability (ID) и микроцефалией: MFD тип Toriello. AFD тип Guion-Almeida, первоначально был известен как MFD с микроцефалией или MFD тип Guion-Almeida, был повторно классифицирован как пре-аксильное AFD поскольку многие из этих пациентов имели аномалии большого пальца рук.
MFD type Toriello (MIM 301950)
Этот MFD описан в 1985 [9] как, скорее всего, Х-сцепленный синдром бранхиальных дуг у трех мальчиков - двух братьев и двоюродного брата по материнской линии. Характерными клиническими находками были ID, микроцефалия, наклоненные вниз глазные щели, очень высокое нёбо, низко посаженные и выступающие уши, глухота и низкий рост. Также обнаружены кардиальные дефекты (subvalvular pulmonary stenosis и mitral regurgitation), крипторхизм, и деформации торакса вместе с микроцефалией и низким ростом, нехарактерным для TCS. Эти дополнительные клинические находки могут помочь отличать его от др. MFDs. Zelante et al. [10], Puri and Phadke [11], and Ensink et al. [12] описали еще пациентов, со схожим спектром этого MFD. Причинный ген всё ещё неизвестен.
MFD type Hedera-Toriello-Petty (MIM 608257)
MFD типа Hedera-Toriello-Petty характеризуется присутствием птоза. Этот MFD, описан в одной семье с аутосомно доминантным типом наследования в 4-х поколениях [13]. Эта форма MFD не обнаруживает сцепления с геном TCOF1 в регионе 5q32. Главной и варьирующей находкой стало наличие птоза, гипоплазии скуловых дуг, микрогнатия, неправильный прикус и уродливые уши. В некоторых случаях лицо асимметричное, напоминающее oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS)/Goldenhar syndrome. Причинный ген не установлен.
MFD type Bauru (MIM 604830)
Расщепление губ и нёба отличительный клинический признак MFD типа Bauru. Только одна аутосомно доминантная семья и один одиночный пациент с этого типа MFD были описаны [14, 15] Marcano and Richieri-Costa и Zechi-Ceide and Guion-Almeida. Эти пациенты имели гипоплазию скуловой нижнечелюстной кости, расщепление губ с или без расщепления нёба, слабый наклон глазных щелей книзу и аномальные уши. Авт. установили, что этот MFD является самостоятельным, отличающимся от известных MFDs. Причинный ген неизвестен.
MFD type Verloes (MIM 602562)
Verloes and Lesenfants описали девочку с MFD, крупные веки и широкая ротовая щель (MIM 602562) [16]. Она имела округлое, плоское лицо, заметный гипертелоризм, наклон книзу глазных щелей, повернутые кпереди ноздри, маленькие уши, большой рот и ретрогнатию, и имела нормальные умственные способности. Крупные веки позволяют отличить эту аномалию от др. MFDs. Имеется некоторое перекрывание с синдромом Kabuki, но пациентка описана до открытия гена MLL2, причины синдрома Kabuki.
MFD type Zhang
Zhang et al. [17] описали новорожденную девочку с MFD, с чрезвычайно малыми ушными раковинами и аномалиями конечностей без специфических дефектов конечностей, но описаны когтисо-подобные руки и косолапость. Аномалии het и ног проявляются нечетко на фотографиях. Однако они имела de novo микродупликации в 1p36.33 (a 722-kb дупликация 51 гена) и в 1q21.3-q22 (136-kb дупликация 12 генов). Авт. предположили, что два из дуплицированных генов, VWA1 и PYGO2, являются прекрасными кандидатами как причины болезни. VWA1 играет важную роль в структуре и функции хряшей, а PYGO2 участвует в пути передачи сигналов Wnt. Пока не описано др. пациентов с таким фенотипом и дупликациями этих регионов. Нет данных по скринингу этих мутаций у пациентов с MFD. Поэтому значение удвоенных генов остается неясным.
Burn-McKeown syndrome (MIM 608572)
В 1992, Burn et al. описали 5-х детей (две пары братьев и изолированную девочку) из трех семей с билатеральной атрезией хоан, кардиальными дефектами, потерей слуха, выступающими ушными раковинами и колобомой век [18]. У пациентки, идентифицирована de novo кольцевая хромосома 18: 46,XX,r(18)(p14q23). Два последующих описания этого синдрома [19, 20] не подтвердили аберрации хромосомы 18. Однако черепно-лицевой фенотип с узкими глазными щелями, колобомой век, высокой горбинкой носа, и невыразительным лицом является легко распознаваемой совокупностью синдрома Burn-McKeown, хотя имеется определенное перекрывание с TCS. В 2006, Hing et al. [21] описали большую близко родственную семью из Аляски с атрезией хоан, расщеплением губ и нёба, маленькими чашеобразными ушами, смешанной потерей слуха, и преурикулярными метками (preauricular tags). Они назвали его oculo-oto-facial синдромом (MIM 610332). Всё ещё спорно, являются ли Burn-McKeown синдром и oculo-oto-facial синдром разными проявлениями одного и того же нарушения, т.к. имеется существенное клиническое перекрывание [22].
Acrofacial dysostoses
Обзоры литературы показали, что имеется, по крайней мере, 18 разных форм AFDs (Table 2; Fig. 2). Они могут быть подразделены в отношении преаксиального участия конечностей и постаксиального участия и на те, при которых аномалии конечностей несхожи с двумя предыдущими группами.
Table 2. Classification of acrofacial dysostoses
Subtype OMIM Inheritance pattern Protein Gene
Pre-axial
Nager syndrome 154400 AD U2SNP SF3B4
AFD type Guion-Almeida 610536 AD U5 snRNP-specific protein, 116?kDa EFTUD2
AFD type Kennedy-Teebi - AR - -
AFD type Kelly - AR/XR - -
AFD type Reynolds - AD Microdeletion 16p13.3?
Post-axial (POADS)
Miller (Genйe-Wiedemann) syndrome 263750 AR Dihydroorotate dehydrogenase DHODH
AFD with vertebral defects - Uncertain - -
Weyers acrofacial dysostosis 193530 AD EVC2 EVC2
AFD type Arens/Tel Aviv - Uncertain - -
Others
AFD type Rodrнguez 201170 AR - -
AFD severe post-axial type - Uncertain - -
AFD type Bates - Uncertain - -
AFD type de Macena Sobreira - Uncertain - -
AFD type Karaman-Kavecci - Uncertain - -
AFD type Patterson-Stevenson 183700 AD Deletion 7q21? DLX5/6?
AFD type Catania 101805 AD - -
AFD type Richieri-Costa-Pereira 268305 AR - -
AFD type Palagonia 601829 AD - -
Pre-axial AFDs
Nager syndrome (MIM 154400)
AD, autosomal dominant; AFD, acrofacial dysostoses; AR, autosomal recessive;
OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; POADS, postaxial acrofacial dysostosis syndrome;
XR, X-chromosomal recessive.
Лучше всего описанным преаксиальным дизостозом является синдром Nager [23], впервые описанный Nager и DeReynier in 1948 [24]. Он характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, состоящими из наклоненных книзу глазных щелей, гипоплазии скуловых костей, микрогнатии, аномалий ушных раковин, приводящих к кондуктивной глухоте и расщепления нёба. Преаксиальные аномалии конечностей очень вариабельны и часто асимметричны. Аномалии больших пальцев рук, включая гипоплазию и аплазию больших пальцев, удвоение большого пальца, ограниченная подвижность большого пальца и симфалангия (Fig. 4). Гипоплазия радиуса или ahypoplasia ча то ассоциированы с проксимальным лучелоктевым синостозом. Вовлечение нижних конечностей обычно легкое и и редкое: косолапость (talipes), гипоплазия больших пальцев ног и др. пальцев и отсутствие складок на пальцах ног. Ассоциированные внутренние уродства также редки. Частота синдрома Nager, по-видимому, низкая, составляет 3/1000000 в Финляндии [25]. Описано менее 100 пациентов. Выявлены аутосомно доминантные и аутосомно рецессивные семьи. Следовательно, существует генетическая гетерогенность.
Figure 4. A 4-year 5-month-old patient with typical Nager syndrome presenting with slightly downslanting palpebral fissures, severe micrognathia and tracheostoma. Hands show oligodactyly after pollicization.
В 2012 гаплонедостаточность по SF3B4 была установлена в качестве причины синдрома Nager у половины пациентов (20 of 35) , подтверждая этот диагноз с помощью международного сотрудничества по секвенированию геномов [26]. Этот ген кодирует компонент U2 pre-mRNA spliceosomal комплекса, который принадлежит главной сплайсесоме. Bernier et al. [26] описали 26 позитивных по мутации пациентов с характерным фенотипом синдрома Nager: 15 были спорадическими, без позитивной семейной истории в отношении синдрома Nager. Наклон книзу глазных щелей присутствовал у 20 из 21 (95%) пациентов, отсутствие ресниц нижнего века у 6 из 14 (43%), маленькая верхняя челюсть у 23 из 24 (96%), аномальное нёбо у 15 из 22 (68%), диспластические уши у 18 из 20 (90%) в ассоциации с потерей слуха у 19 из 20 (95%), аномалии лучевой кости у 10 из 17 (59%), аномалии больших пальцев рук у всех 22, лучелоктевые синостозы у 15 из 18 (83%), и задержка развития у 6 из 12 (50%) пациентов. Bernier et al. установили, что пациенты с отсутствием мутации имеют сходные клинические проявления, что не позволяет делать различия между пациентами с мутациями и без только на клинической основе. Описаны только пациенты с синдромом Nager и делецией, захватывающей весь SF3B4 ген [27]. Не описаны частичные делеции или дупликации. Это предполагает, что сплайсесомы непосредственно регулируют онтогенетические гены с помощью контроля сплайсинга или тканевой специфичности [26]. Т.о., синдром Nager может быть вызван аберрантным сплайсингом генов, участвующих в развитии конечностей и черепно-лицевом развитии. Однако также известно, что SAP49, белок, кодируемый SF3B4, ингибирует BMP-обеспечиваемую дифференцировку остеохондральных клеток [28].
Наша группа изучала 12 дальнейших пациентов с синдромом Nager и выявила мутации укорочения SF3B4 у 7 из них [29]. Это согласуется с данными Bernier et al., которые также нашли мутации у половины пациентов. Хотя крупные делеции или дупликации SF3B4 не исключены у оставшихся пациентов, можно предположить, что синдром Nager является гетерогенным нарушением.
Имеется немного сообщений в литературе о синдроме Nager у детей, родившихся от одних незатронутых родителей [30]. Или существует аутосомно рецессивная форма или нарушение обнаруживает понижение или отсутствие пенетрантности или существует мозаицизм зародышевой линии у родителей.
Три AFDs с ID были установлены: AFD типа Guion-Almeida, типа Kennedy-Teebi, и типа Kelly.
AFD type Guion-Almeida (MIM 610536)
В 2006, Guion-Almeida et al. описали двух нлвых, ранее не описанных пациента [31] с задержкой роста и ID, MFD, микроцефалией и расщеплением нёба. Они предположили, что это заболевание новый синдром [32] (MIM 610536). 3 годя спустя, Wieczorek et al. описали трех неродственных, спорадических пациента с основными клиническими находками из MFD, характеризующихся колобомой нижних век, диспластическими ушами, микрогнатией, расщеплением нёба и глухотой. Кроме того, пациенты имели ID, микроцефалию и атрезию хоан. Они также предположили, что пациенты представляют новое, ранее не описанное заболевание, отличающееся от известных MFDs [33]. Экзомное секвенирование для выявления причинного гена и молекулярный анализ пациентов показали, что эти пациенты имеют один и тот же самостоятельный MFD (Fig. 5). В 2012 установлен ген EFTUD2 в качестве причины этого аутосомно доминантного заболевания [34]. Мутации появляются по всему гену; идентифицированы также частичная делеция гена и сложная перестройка. Мутации сравнимы с гаплонедостаточностью. Ген EFTUD2 (elongation factor TU GTP-binding domain-containing 2) кодирует U5-116 kDa белок, один из компонентов крупной сплайсесомы. Он занимает центральное положение внутри U4/U6-U5 tri-snRNP частицы. Принимая во внимание, что сплайсинг является обязательным процессом для экспрессии генов во всех клетках, остается нерешенным вопрос, почему EFTUD2 мутации приводят к сложному синдрому со множественными аномалиями, с ID, тогда как мутации в генах, кодирующих др. субъединицы сплайсесом (hBrr2, hPRP8, hPRP6 и hPRP31) вызывают только retinitis pigmentosa, как результат ткане-специфической гибели фоторецепторных клеток. Прекрасный обзор о функции сплайсесом опубликован Wahl et al. [35].
Figure 5. A 7-year-old patient with AFD type Guion-Almeida caused by EFTUD2 mutation [same as patient 3 in Ref. [33] and patient 3 in Ref. [34]]. (a, c) Lateral views show low-set and dysplastic ears with the characteristic squared earlobes and hypoplasia especially of the upper part of the ears. (b) In the frontal view, facial dysmorphism resembling Treacher Collins syndrome is visible with slightly downslanting palpebral fissures, malar and mandibular hypoplasia. Also, note the microcephaly, which is often progressive with age. (d) Proximally placed thumbs are shown. (Courtesy of Dr Blanca Gener, Clinical Genetics - Paediatric Department, Hospital de Cruces, Barakaldo, Basque Country, Spain.)
Все 12 спорадически возникших пациента с очень сходным и отличительным фенотипом, включенные в это исследование несут мутации. Общими клиническими находками были ID (все 12), small for gestational age (3 из 12), начинающиеся пренатально микроцефалия (6 из 8) и постнатальная микроцефалия (все 12), расщепление по срединной линии нёба и bifid uvula (7 из 12), атрезия хоан (6 из 10), врожденный дефект сердца (7 из 12) и аномалии больших пальцев рук (5 из 12). Поскольку половина этих пациентов с данной аномалией, известной как MFD типа Guion-Almeida, имеет аномалии больших пальцев рук, они д. быть переклассифицированы как AFD типа Guion-Almeida. Два дальнейших пациента с мутациями EFTUD2 найдены в группе из 12 пробандов с необъяснимыми синдромами [36], которые были исследованы с помощью секвенирования экзома. Авт. пришли к заключению, что их пациенты имеют сходство с пациентами, обнаруживающими MFD и микроцефалию, описанные Lines et al. [34]. Третий пациент первоначально с диагнозом синдрома Nager описан Bernier et al. [26]. Этот пациент и 5 из 12 пациентов, описанных Lines et al. также имели аномалии большого пальца рук, а именно, гипоплазию или удвоение больших пальцев рук, следовательно, перекрывались с пациентами с синдромом Nager. Микроцефалия при AFD типа Guion-Almeida, которая обычно отсутствует при синдроме Nager, может помочь различать эти состояния.
Кроме того, мутации в EFTUD2 вызывают также типа синдромной esophageal atresia (EA), а именно, AFD с EA или OAVS, ассоциированный с EA [37]. Gordon et al. идентифицировали 10 пациентов с делециями или мутациями EFTUD2; из них 8 пациентов имели EA. Т.о., фенотипы, вызываемые мутациями EFTUD2 важны для дифференциальной диагностики CHARGE и Feingold синдромов. Др. статья, опубликованная Luquetti et al. [38], расширяет фенотипический спектр индивидов с мутациями EFTUD2, включая epibulbar dermoids и расщепление скуловых дуг. Они рекомендуют, чтобы индивиды с признаками OAVS и билатеральной microtia тестировались на наличие мутаций EFTUD2. Один из их пациентов с мутацией EFTUD2 не имел микроцефалию, указывая, что фенотип пациентов с мутациями EFTUD2 чрезвычайно изменчив. Более того, в семьях с EA и microtia, описанных Wieczorek et al. [39], в которых два затронутых сиблинга и их мать обнаруживали мутацию сайта сплайсинга EFTUD2, подозреваемый клинически мозаицизм у их слабо аномальной матери не был подтвержден молекулярно (own unpublished data). Это указывает на то, что фенотипический спектр является широким у носителей мутации с очень слабым проявлением.
AFD type Kennedy-Teebi
Вероятно аутосомно рецессивная форма AFD впервые была описана Kennedy и Teebi [40] у двух пациентов; др. возможный случай был описан в 2005 [41]. Фенотипы пациентов перекрывались до некоторой степени в синдромом Nager, но имели и отличительные признаки: микроцефалию, расщепление нёба, клювообразный нос, blepharophimosis и задержку развития.
AFD type Kelly
Три сиблинга мужского пола описаны Kelly et al. [42] имели умеренный AFD с потерей слуха, слабую ID, низкий рост и аномалии моче-полового тракта, характеризующиеся гипоспадией и неопущенными яичками. Мальчики имели symphalangism больших пальцев рук и соединение между фалангами указательного пальца. Др. пациентов с такими аномалиями не описано. Предполагается аутосомно рецессивное наследование, но нельзя исключить и Х-сцепленное наследование.
AFD type Reynolds
Один преаксилярный AFD без ID был описан Reynolds et al., которые описали аутосомно доминантную форму AFD в 1986. Две последующие статьи подтвердили, что такой доминантно наследуемый подтип AFD существует [43-45]. Пациенты имеют умеренный MFD (выдающийся лоб, птоз, наклон книзу глазных щелей, гипоплазию скуловых костей, высокое сводчатое нёбо и микрогнатию) и аномалии первых лучей. Они сильно напоминали пациентов с синдромом Nager. Dauwerse et al. описали взрослого пациента с клиническими признаками AFD типа Reynolds, который имел также tuberous sclerosis и аутосомно доминантную поликистозную болезнь почек [45]. Было установлено, что у него TSC2-PKD1 contiguous генный синдром с микроделецией в 16p13.3. Поскольку пациенты, описанные Reynolds et al. не располагали признаками tuberous sclerosis поликистоза почек, то значение делеции 16p остается неясным.
Post-axial AFDs
Пока описаны 4 постаксиальных AFDs. Они клинически выявляются по постаксиальному вовлечение конечностей и ассоциированным аномалиям. Помимо синдрома Miller, который очень четкий, один постаксиальных AFD включает дефекты позвонков, один включает вовлечение эктодермы (AFD type Weyers) и один включает синдактилию пальцев (AFD type Arens).
Miller syndrome (MIM 263750)
Miller syndrome [Genйe-Wiedemann, Wildervanck-Smith и postaxial acrofacial dysostosis syndrome (POADS)], известен лучше остальных и наиболее понятен постаксиальный AFD, впервые описан Genйe [46] в 1969, Wiedemann [47] в 1973 и Miller et al. [48] в 1979. Опубликовано около 30 статьей об этой аномалии, возникающей редко. Пациенты характеризуются черепно-лицевым дизморфизмом и симметричными постаксиальными аномалиями конечностей с гипоплазией или аплазией (четвертого и) и пятого лучей в верхних и нижних конечностях. Гипоплазия локтевой и радиальной костей могут присутствовать. Умственные способности обычно в норме. Это аутосомно рецессивное заболевание впервые выделено как самостоятельная единица после секвенирования генома [49] у 4-х затронутых индивидов из трех незасисимых родословных. Фильтрование привело к идентификации одного гена кандидата, DHODH, у каждого из 4-х пациентов. Этот ген кодирует ключевой энзим, dihydroorotate dehydrogenase, в пути биосинтеза pyrimidine.
Дополнительные, молекулярные и детальные функциональные данные по DHODH получены недавно [50, 51]. Показано, что такие пациенты с мутациями в DHODH обладают очень характерным фенотипом, тогда как те, что без мутации обнаруживают вовлечение верхней и нижней конечностей только или они имеют преаксилярные аномалии помимо постаксиальных. Кроме того, пациенты с мутациями DHODH имеют черепно-лицевой дизморфизм, представленный micrognathia (все 5), orofacial расщепления (4 из 5), гипоплазия скуловой кости (всеf 3), колобома век (1 из 4) и дисплазия ушей (3 из 4). 4 из 5 пациентов имели двухстроннее отсутствие пятого луча рук и все 5 ног. Не обнаружено мутаций в др. генах биосинтеза pyrimidine ( CAD и UMPS) у пациентов с синдромом Miller в отсутствие мутаций DHODH. Одна типичная мутация обнаружена при синдроме Miller представлен ан Fig. 6. Ни один из пациентов с синдромом Miller не нес гомозиготных мутаций и укорачивающие мутации были редки. Т.о., молекулярный механизм, лежащий в основе синдрома Miller, может быть атипичным [50]. Rainger et al. [50] установили, что два пациента с мутациями DHODH имеют повышенные уровни orotic кислоты, но не dihydroorotate в своей моче.
Figure 6. A 3-year 11-month-old patient with Miller syndrome showing the typical craniofacial and limb phenotype [same patient as family 2 in Ref. [50]]. (a, b) The patient has large eyes with lower eyelid coloboma, malar hypoplasia and micrognathia. Her ears are low-set. Absence of fifth ray is present in foot (c) and also in hands (d). In addition, cutaneous syndactyly of toes I to III on the right and I to II on the left foot can be noted. (Courtesy of Dr Blanca Gener, Clinical Genetics - Paediatric Department, Hospital de Cruces, Barakaldo, Basque Country, Spain.)
Post-axial AFD and vertebral defects
Это состояние было описано Medeira and Donnai у единственного плода мальчика [52]. Он имел MFD с расщеплением губы и нёба и оба уха отсутствовали. Пятый палец был гипопластичен на одной руке и апластичен на др. Кроме того, он имел сколиоз и talipes equinovarus. Рентгенография показала множественные шейные и торакальные полупозвонки. Характер наследования неясен.
Weyers AFD (MIM 193530)
Это аутосомно доминантная аномалия впервые описана y Weyers в 1952 [53]. Она характеризуется постаксиальной полидактилией, диспластичными ногтями, олигодонтией и гипоплазией эмали. Тем временем некоторые пациенты с такой аномалией были описаны. Причинные гены, EVC и EVC2, локализуются в 4p16 [54], находятся в ориентации 5' к 5' голова к голове вблизи места старта транскрипции [55]. Weyers AFD является аллельным аутосомно рецессивному синдрому Ellis van Creveld. Последний является скелетной дисплазией с клиническими признаками, которые перекрываются с таковым для Weyers AFD, но включают дополнительные признаки, такие как диспропорциональная карликовость, торакальная дисплазия и врожденная болезнь сердца [54]. Оба гена ответственны за реснички из базальных телец, что ведет к предположению, что Weyers AFD принадлежит к группе нарушений ресничек [55]. Три гетерозиготные мутации идентифицированы при Weyers AFD, все расположены в экзоне 22 в EVC2.
AFD type Arens or Tel Aviv
Аномалия описана только у одной девочки [56]. Затронутая девочка родилась от незатронутых близко родственных родителей. Она характеризуется MFD (гипертелоризм, наклоненные книзу глазные щели, низко посаженные уши, микрогнатия и небольшой рот) и отсутствие пятого луча на всех конечностях. Кроме того, она обнаруживала синдактилию на обеих руках, билатеральный врожденный вывих бедра и косолапость. Дистальные фаланги второго и третьего пальцев рук отсутствуют. Характер наследования неизвестен.
Other AFDs
Эта группа содержит типы, несоответствующие преаксиальным и постаксиальным AFDs. 4 из этих AFDs летальны: AFD типа Rodrнguez, тяжелое AFD, AFD типа Bates и AFD de Macena Sobreira. Др. тип, принадлежащий к этой группе это AFD типа Karaman-Kavecci, характеризующийся гипоплазией локтевой кости, бедра и фибулы . Кроме того, существует группа постаксиальных AFDs с ID (AFD типа Patterson-Stevenson, Catania и Richieri-Costa-Pereira) и один тип с олигодонтией, вьющимися волосами и низким ростом (AFD типа Palagonia).
AFD type Rodrнguez (MIM201170)
В 1990, Rodrнguez et al. описали трех мальчиков сибсов с характерной формой AFD у незатронутых родителей [57]. Сибсы имели лицевой дизостоз с тяжелой гипоплазией верхней челюсти, приведшей к гибели новорожденных из осложнений с дыханием. Верхние конечности были сильно укорочены с гипоплазией плечевой кости и с образованием синостозов нжней часть предплечий. Пятые лучи отсутствовали на руках и/или ногах. Аномалии рук варьировали с дополнительными аномалиями четвертого луча, синдактилией первого и второго пальцев, гипоплазией большого пальца и синдактилией четвертого и пятого лучей. Кроме того, два из трех пациентов имели врожденные пороки сердца, включая дефект атриальной перегородки, дефект вентрикулярной перегородки, атрезия легочной артерии и находящейся поверх аортой. Описана также arhinencephaly. Дальнейшие случаи, включая женщин, были описаны и подтвердили, что это может быть самостоятельной аутосомно рецессивной болезнью [57,58].
AFD severe post-axial type
В 1990, Rodrнguez and Palacios [59] описали случай мертворожденной девочки как тяжелый случай POADS. Младенец имел признаки MFD с гипоплазий челюстей и скуловой кости, низко посаженными ушами, с широкой переносицей и колобомой нижних век. Аномалии конечностей были тяжелыми с укорочением конечностей, билатеральной синдактилией с синостозом четвертого и пятого пальцев и гипоплазией левого большого пальца рук. Дополнительные аномалии включали гипоплстичные лопатки, короткие и широкие ключицы и добавочные шейные позвонки, отсутствие лучевой кости и искривленные радиальные кости. Нижние конечности также были короткими и искривленными. Имелся короткий третий палец ног и синдактилия четвертого и пятого пальцев. Дальнейшие случаи были описаны Poissonnier et al. [60] и Stephan [61]. Генетическая причина всё ещё неизвестна.
AFD type Bates
Это тип тяжелого AFD также встречается очень редко. Он был описан у плода одной девочки [62], родившейся от незатронутых близкородственных родителей. Плод обнаруживал MFD (гипертелоризм, опущенные вниз разрезы глаз, выворот нижних век, отсутствие ресниц на нижних веках, микрогнатия, расщепление губы и нёба и тяжелая microtia). Конечности были сильно укорочены и искривлены. Присутствует олигодактилия рук и ног с тремя пальцами рук и четырьмя ног с обеих сторон. Рентгенография обнаруживала укорочение локтевой кости, короткие искривленные радиальные кости и дислокацию коленных суставов. По три метакарпальных кости присутствовали на обеих руках. Дистальные фаланги больших пальцев рук удвоены, также как и дистальные две фаланги третьих пальцев. Большая и малоберцовые кости укорочены. На ногах по четыре метатарзальных кости. Внутренние уродства характеризуются билатеральным агенезом почек и двурогой маткой. Характер наследования неизвестен.
AFD type de Macena Sobreira
Этого типа AFD, ассоциированный с фронтоназальной дисплазией, описан у одной мертворожденной девочки [63]. Ребенок имел выступающий лоб, тяжелый гипертелоризм, отсутствие носа, макростомию, двухстороннее расщепление губы и нёба, micrognathia и низко сидящие уши. Верхние конечности были короткими с укороченными радальными костями и radioulnar и ulnarhumeral синостозами. Фибулы отсутствовали с обеих строн. Pterygia присутствовали на локтях и коленях. Брахидактилия рук и ног. Внутренние уродства включали микрофталмию, маленькие почки, атрезию прямой кишки с ректо-вагиальной фистулой, ротированное кзади влагалище и отсутствие ануса. Имеются некоторые перекрывающиеся с AFD типом Rodrнguez, но у этих плодов присутствовали дополнительные аномалии: фронтоназальная дисплазия с отсутствием носа и rhinencephalon. Причинный ген и характер наследования неизвестны.
AFD type Karaman and Kahveci
Этот тип характеризуется укорочением длинных костей, а именно, ulna, femur, и fibula. Karaman and Kahveci [64] описали новорожденного мальчика с микрогнатией, гипоплазией средины лица, radio-humeral синостозом, гипоплазией левой радиальной кости, левого бедра и правой фибулы и локтевой кости с двух сторон. Эта аномалия, по-видимому, отличается от др. AFDs. Т.к. описан только один пациент то характер наследования неясен.
AFD type Patterson-Stevenson-Fontaine (MIM 183700)
ID Выявляемый клинический признак при AFD типа Patterson-Stevenson, Catania, and Richieri-Costa-Pereira. Эта форма AFD впервые описана Patterson and Stevenson в 1964 как черепно-лицевой дизостоз с уродствами ног [65] у отца и его сына. Fontaine et al. [66] затем сообщили о том же самом нарушении в семье с тремя поколениями. 30-летний взрослый стал одним из оригинальных пациентов, и дальнейший случай представили Wilkie and Goodacre [67]. После описан ещё один случай [66, 68]. Пациенты имеют MFD и др. признаки, включая ectrodactyly ног (6 из 7), синдактилию ног (6 из 7), ectrodactyly рук (1 из 7), синдактилия рук (1 из 7), retrognathia (6 из 7), уродливые уши (6 из 7), расщепление нёба и удвоение нёбного язычка (5 из 7) и ID (3 из 7) [68].
Имеется некоторое перекрывание с пациентами, которые имеют расщепление split hand/split foot malformation type 1 (SHFM1), характеризующиеся синдактилией, срединным расщеплением рук и стоп и аплазией и/или гипоплазией фаланг, метакарпальных и метатарзальных костей. Дополнительными находками у некоторых SHMF1 пациентов были ID, эктодермальные и черепно-лицевые находки и orofacial расщепление. The SHMF1 пациенты имеют делеции в 7q21, and Birnbaum et al. [69, 70] идентифицировали тканеспецифические энхансеры в локусе DLX5/6.
AFD type Catania (OMIM 101805)
Этого типа AFD впервые описан Opitz et al. [71] у матери и её 4-х сыновей с Catania, Sicilia. Мать тяжело повреждена, тогда как её сыновья демонстрируют аутосомно рецессивное наследование скорее, чем Х-сцепленное наследование, но митохондриальное наследование также возможно , т.к. Wulfsberg et al. [72] описали вторую семью с затронутыми матерью и дочерью. Затронутые индивиды имеют ID (все 7) и микроцефалию (5 из 6). Черепно-лицевые признаки характеризуются наклоном вниз глазных щелей, длинным фильтром, коротким носом, гипоплазией скуловых костей, микрогнатией и низко посаженными, ротированными книзу ушами. Аномалии конечностей были умеренными с брахидактилией (все 7), синдактилией (5 of 6), клинодактилией пятых пальцев (2 из 5), и гипоплазией больших пальцев рук (5 из 6). У мужчин кроме того гипоспадия и крипторхизм. Ген всё ещё неизвестен.
AFD type Richieri-Costa-Pereira (MIM 268305)
В 1992, Richieri-Costa and Pereira описали новую форму AFD [73] с низким ростом, Robin sequence, расщеплением верхней челюсти, пре- и постаксиальными аномалиями рук и косолапостью. Годом позже те же авт. описали др. семью [74] со сходной аномалией. Некоторые др. авт. описали сходных пациентов с данным состоянием. Детальный обзор по этой аномалии по 25, по-видимому, неродственным пациентам из Бразилии см. Ref. [75].
Эта аномалия, скорее всего, соответствует аутосомно рецессивному способу наследования; все кроме одного пациента из Франции произошли из Бразилии. Клиническая оценка 28 пациентов выявила микростомию, микрогнатию, косолапость и аномальное слияние верхней челюсти присутствовало у всех пациентов. Гипопластические большие пальцы встречаются в 96.2% пациентов; 92.8% имеют набольшие аномалии ушей; и 80% лишены нижних резцов, что, по-видимому, является важным клиническим признаком, отличающим от др. MFDs. У 78.5% пациентов имеется расщепление нёба и Robin sequence. Mesomelic укорочение верхних и нижних конечностей наблюдалось в 52% и 89%, соотв. Затруднения обучаемости встречались (84%) [75]. Причинный ген неизвестен.
AFD type Palagonia (MIM 601829)
Этот тип характеризуется олигодонтией, волнистыми волосами, низким ростом. Только одно сообщение с этим AFD опубликовано Sorge et al. [76]. Они описали Сицилийскую семью с этим , скорее всего, аутосомно доминантным состоянием. Женщины были затронуты сильней, чем мужчины обсуждается доминантное Х-сцепленное наследование. У пациентов присутствует MFD, характеризующийся наклоном вниз глазных щелей, выворотом нижних век с отсутствием нижних ресниц, гипоплазией скуловых костей и микрогнатией. Они имели нормальные умственные способности, олигодонтию, низкий рост, волнистые волосы, синдактилию средних пальцев и аномалии позвонков и не имели др. признаков эктодермальной дисплазии. Причинный ген неизвестен.
In conclusion, a wide range of MFD and AFD phenotypes has been described over the years. During the last few years, the genetic bases of, e.g. Treacher Collins, Nager, and Miller syndromes as well as of AFD type Guion-Almeida, have been resolved. The genes responsible for these conditions are involved in ubiquitous processes such as RNA transcription and splicing. Future studies are needed to understand why such processes lead to specific phenotypes and to discover the genetic bases of the remaining, still unresolved MFDs and AFDs.
|