Лимфатический отёк это хроническое опухание из-за нарушения лимфатического дренирования, обычно повреждающего конечности, но может затрагивать и др. части тела. Это вызывает существенные в течение всей жизни физическую и психологическую болезненность; она обезображивает и ведет к повышенной чувствительности к повторяющимся инфекциям и к повышенному риску локальной злокачественности [1, 2].

Лимфатическая система формирует сеть капилляров, собирающих сосудов и лимфоидных органов, которые служат для поддержания гомеостаза жидкости, иммунного надзора и абсорбции жира из кишечника [3]. Выходящая из сосудов в ткань интерстициальная жидкость и белки абсорбируются лимфатическими капиллярами и проталкивается вдоль лимфатической сети за счет перистальтики лимфатических сосудов или сдавливания окружающими скелетными мышцами. Лимфатический отёк клинически является проявлением набухания ткани за счет скопления лимфатической жидкости из-за повреждений, нарушения функции, отсутствия или уродства лимфатической системы.

Лимфатическая система может быть нарушена по многим причинам. Наиболее распространенный сценарий это результат повреждения; это вторичный лимфатический отёк. Напр., опухоли, лечение рака (lymphadenectomy и radiotherapy), травма, венозная гипертензия и тяжелая инфекция, включая filariasis, всё это может повреждать прежде здоровую лимфатическую систему [4-7]. Альтернативно, у индивидов может возникать первичный лимфатический отёк как результат генетической предрасположенности; лимфатическая система неспособна развиваться нормально и нарушается дренирование лимфы.

Существуют ограниченные данные о распространенности лимфатического отёка. В 1985, Dale подсчитал распространенность первичного лимфатического отёка как 1/6000 в популяции, базируясь на данных одной из клиник Великобритании [8]. Сравнительно недавно хронический лимфатический отёк (от первичных и вторичных причин) был посчитан равным 1.33/1000 популяции UK [9]. По сходным данным Derby показатель равен 4/1000 (VK, pers. comm.). Необходимы дальнейшие эпидемиологические исследования чтобы установить настоящее распространение первичного и вторичного лимфатического отёка.

В обзорах литературы лимфатический отёк обозначается как 'primary lymphatic dysplasia' или 'primary lymphoedema' (напр. 2009 Consensus Document of the International Society of Lymphology) [10]. Мы рассматриваем лимфатическую дисплазию как наследственную онтогенетическую аномалию лимфатической системы, приводящую к первичному лимфатическому отёку. В обзоре используются оба эти термина.

Хотя лежащие в основе аномалии лимфатической системы часто врожденные, с опуханием обнаруживаемым в ранний пренатальный период, иногда он может не развиваться вплоть до полового созревания или до взрослой стадии. Лимфатический отёк может варьировать в пределах от легкого припухания до гротескного увеличения в хронических случаях, которые не поддаются адекватному лечению. Могут присутствовать изменения кожи, включая сильно фибротическую кожу и присутствие Kaposi-Stemmer меток (неспособность pinch/pick захватить складку кожи в основании второго пальца ноги из-за её толщины) что характерно для лимфатического отёка [11]. Папилломатоз (небольшие телесного цвета папулы) появляются в результате расширения поверхностных лимфатических сосудов кожи и последующего фиброза дермы. Лимфангиэктазия появляется в виде небольших водяных пузырьков на поверхности кожи в результате переполнения лимфатических сосудов. Лимфатическая жидкость часто вытекает в результате небольших травм и обозначается как lymphorrhoea.

Главным лечением при лимфатическом отёке это ограниченная физическая терапия в форме дренирования лимфатических сосудов руками или сжатием чулками/бинтованием в комбинации с упражнениями [12, 13]. Рекомендуется раннее вмешательство вместе с гигиеной кожи, соотв. носки и сжимание чулками оказывают благоприятный эффекты на опухание и снижают риск осложнений (напр. целлюлиты) в нашей педиатрической группе (KG и PSM, pers. comm.). Не существует эффективного лекарственного лечения первичных лимфатических отёков. Хирургическое лечение в основном безуспешно и часто откладывается для использования для смягчения обстоятельств, когда необходимо уменьшение объёма ткани. Использование отсасывания жира из припуханий может существенно снизить объем конечностей у пациентов, у которых повышенное отложение жира в их lymphoedematous конечностях [14]. Отбор пациентов перед липосакцией является ключом к её успешности; пациенты должны исполнять в течение жизни (все дни, каждый день жизни) послеоперативную компрессию одеждами, чтобы избежать ухудшения лимфатического отёка.

Мутации в нескольких генах сегодня считаются причиной лимфатической дисплазии. Некоторые, но не все, из этих факторов, как было установлено, играют роль в пути, регулирующем лимфангиогенез. Лимфангиогенез означает развитие лимфатической системы и начинается во время 6-7 недели у человека. Недавние исследования продемонстрировали, что он регулируется несколькими ключевыми факторами/белками [15-17]. Первые два гена были идентифицированы как причинные для лимфатического отёка у человека это FLT4 при болезни Milroy disease (MD; MIM 153100) [18-21] и FOXC2 при lymphoedema distichiasis syndrome (LDS; MIM 153400) [22-24]. Затем были открыты несколько новых генов лимфатической болезни у человека.

Classification of primary lymphatic dysplasia

Allen произвел первую известную классификацию первичных лимфатических отёков в 1934 [25]. Он подразделил первичные лимфатические отёки на две большие группы: 'lymphoedema congenita', т.e. присутствующие при рождении или вскоре после этого и 'lymphoedema praecox', которая описывает случаи, при которых опухание происходит после рождения. В 1957, Kinmonth et al. добавили термин 'lymphoedema tarda', когда опухание происходило после 35 лет [26].

Стало очевидным, что эта система классификации базируется исключительно на возрасте начала, упрощена и перекрывается в клинической практике и неспособна облегчить классификацию, базирующуюся на более специфических фенотипах первичного лимфатического отёка. В 2010, Connell et al. создали путь классификации, базирующийся на клиническом фенотипе [27]. Она базировалась не просто на возрасте начала лимфатического отёка, но и также на затронутых местах и присутствии ассоциированных признаков, напр., нарушениях морфологии, distichiasis (аберрантные ресницы), варикозные вены, выступающие крупного калибра вены, сосудистые уродства и избыточный рост конечностей. Системное вовлечение лимфатической системы принималось во внимание, т.е. история водянки плода in utero (аномальное скопление жидкости в двух или более компартментах плода, включая асцит, плевральный выпот, перикардиальный выпот, и подкожные отеки [28]), хилёзный асцит или желудочно-кишечная лимфангиэктазия. Учитывалась семейная история лимфатического отёка с установлением способа наследования в этой классификации.

Специфическое фенотипирование облегчает идентификацию подгрупп пациентов с одним и тем же типом первичного лимфатического отёка. Это ведет к лучшему пониманию естественной истории и выбору специфических условий и более аккуратных повторных рисков для будущих потомков/поколений. Эти группы могут быть затем использованы для молекулярных исследований, чтобы идентифицировать причинные гены.

Use of the classification pathway

Мы пересмотрели и обновили алгоритм Connell et al.'s (see Fig. 1) и включили вновь идентифицированные гены. Здесь мы сконцентрируемся на погруппах, которые имеют ответственные за низ гены, и на вновь идентифицированных состояниях, исходя из клинической картины. Некоторые подгруппы в алгоритме не представлены в данной статье, т.к. для низ ещё не идентифицированы гены , а фенотип остается неизменным; см. Connell et al. [27].

Figure 1. Revised classification pathway for primary lymphoedema.

Table 1. Definition of terminology used in the classification pathwaya

Путь классификации лимфатической дисплазии представлен в форме закодированного цветом алгоритма, чтобы проиллюстировать 5 основных категорий первичного лимфатического отёка и индивидуальные подтипы внутри этих категорий. Мы уверены будут исключения и выпадающие показатели для данной системы классификации, но огромное большинство пациентов доказывает её пригодность в качестве клинического и исследовательского инструмента.

Syndromic (blue section)

Лимфатический отёк распознаваемый признак при многих синдромах. При некоторых из этих состояний лимфатический отёк не является первичной проблемой, а является ассоциируемым признаком. Наиболее распространенным заболеванием этой категории являются синдромы Turner, Noonan (NS; MIM 163950) и Prader Willi (PWS; MIM 176270). Генетические причины большинства из этих синдромов известны и доступно их тестирование. Молекулярные результаты означают, что способ наследования может быть установлен и предположен с помощью пренатальной диагностики. Table 2 представляет список синдромов, которые включают лимфатический отёк в качестве признака. Новым добавлением к этому списку является Oculo-dento-digital синдром (ODD; MIM 164200), который вызывается мутациями в гене GJA1. Лимфатический отёк недавно был описан как ассоциированный признак синдрома ODD в семье, где новая мутация GJA1 ко-сегрегировала с затронутым статусом [29].

Table 2. List of known syndromes associated with lymphoedema and the causative gene (or chromosomal abnormality) if known

Способ действия, таким образом, в которых состояние lymphoedema/lymphatic dysplasia является главным признаком, такие болезни также могут быть классифицированы в др. месте в алгоритмах, которые облегчают идентификацию этих фенотипов. Так, хотя Hennekam (MIM 235510) [30] и Microcephaly-chorioretinopathy-lymphoedema-mental retardation (MCLMR; MIM 152950) [31] являются синдромами, они будут обсуждены далее в деталях в 'Generalized lymphatic dysplasia' и 'Congenital lymphoedema' разделах, соотв.

Systemic/visceral involvement (pink section)

Индивиды с системным/висцеральным вовлечением широко распространенные онтогенетические аномалии лимфатической системы; опухание не ограничивается периферией. Начало лимфатической дисфункции пренатальный период может быть представлен hydrothoraces или водянкой плода. Пренатальная водянка плода может возникать как результат др. заболеваний (напр. Parvovirus инфекции, Rhesus несовместимости, не иммунные водянки обусловлены радом заболеваний) и их необходимо исключить прежде, чем рассматривать первичную лимфатическую дисфункцию в качестве диагноза. In utero отёк может приводить к дисморфическим признакам лица у индивидов, включая epicanthic складки, широкую переносицу и складки (webbing) на шее с низко сидящими ушами [32].

Постнатальные признаки системных лимфатических аномалий включают перикардиальный и плевральный выпоты, хилёзный асцит, легочная и кишечная лимфангиэктазии. Пациенты с кишечными лимфангиэктазиями часто жалуются на боли в животе и поносы вследствие приема жирной пищи, однако диагноз не всегда столь очевиден. Ухаживание за такими пациентами часто сложное и может включать дренирование выпота и medium-chain-triglyceride (MCT) диету, чтобы справиться с кишечной лимфангиэктадией и хилёзными нарушениями [33]. Незамедлительная диагностика системных лимфатических аномалий имеет целью раннее вмешательство, которое может оказаться спасительным в некоторых случаях.

Индивиды с systemic/visceral вовлечением далее могут быть подразделены га две категории: 'multisegmental lymphatic dysplasia with systemic involvement' (MLDSI) и 'generalized lymphatic dysplasia' (GLD) [27].

Multisegmental lymphatic dysplasia with systemic involvement

MLDSI характеризуется сегментным паттерном лимфатического отёка, затрагивающим разные части тела, связанные с системным вовлечением (Fig. 2a-c). Это может быть ассоциировано с опуханием половины лица и отеками конъюнктивы на затронутой стороне. Более, чем одна конечность может быть затронута, но они могут быть на противоположных сторонах. Умственные способности нормальные и отсутствуют сопутствующие структурные аномалии. Существует низкий риск повторного появления у братьев сестер и потомков, а лежащий в основе механизм, как полагают, объясняется соматическим мозаицизмом, но необходимы дальнейшие исследования (FC, pers. comm.).

Figure 2. Generalized lymphatic dysplasia and multisegmental lymphatic dysplasia with systemic involvement (pink section).

GLD/Hennekam syndrome

Пациенты с GLD имеют более униформный, широко распространенный паттерн лимфатического отёка, затрагивающего все сегменты тела (Fig. 2d,e) и часто обнаруживаемый in utero по водянке плода. Ряд затронутых индивидов в этой группе имеет позитивную семейную историю лимфатического отёка, это указывает на аутосомно рецессивное наследование с высоким риском повторного появления.

Hennekam синдром [30] является примером GLD (Fig. 2d). Др. фенотипы также существуют в этой подгруппе, но синдром Hennekam остается единственным с идентифицированным причинным геном. Синдром Hennekam также известен как синдром lymphoedema-lymphangiectasia-mental retardation. Фенотип представлен лимфатическим отёком всех 4-х конечностей, лимфангиэктазией (дисплазией лимфатической системы кишечника и/или легких), различными степенями затруднений с обучением и характерным лицом (плоское лицо, плоская и широкая переносица, гипертелоризм) (Fig. 2e). Др. сопутствующие проблемы включают гипотироидизм, глаукому, судороги, потерю слуха и почечные аномалии. В тяжелых случаях она может присутствовать в утробном периоде в виде водянки плода и/или сердечных аномалий [34, 35]. Lymphoscintigraphy редко используемая при этом заболевании, но Bellini продемонстрировал аномальное дренирование верхних и нижних конечностей и торокального протока у одного пациента [34].

Синдром Hennekam наследуется как аутосомно рецессивный признак. Мутации в CCBE1 (collagen and calcium binding EGF-domain 1) на хромосоме 18q21 идентифицированы в качестве причины [36, 37]. Однако, CCBE1 мутации присутствуют только в 23% случаев [36], указывая на гетерогенность.

Функция CCBE1 у человека ещё не установлена, но исследования на мышах и рыбках данио подтверждают, что ccbe1 усиливает лимфангиогенез, вызываемый VEGFC и также необходим для отпочкования и врастания лимфангиобластов [38, 39]. Почти все идентифицированные CCBE1 мутации были missense, но одна мутацией сдвига рамки считывания [36, 37, 40].

Disturbed growth and/or cutaneous/vascular anomalies (yellow section)

Лимфатический отёк может обнаруживаться в связи с др. сосудистыми аномалиями, с нарушениями роста и кожными аномалиями. Идентификация типа порока развития и тем самым участвующих сосудов, важно для диагностики и менеджмента. Классификация International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) для сосудистых аномалий широко принята для определения общей нозологии [41].

Эта группа пациентов ставит в тупик попытки фенотипирования, поскольку существует перекрывание клинической картины и значительный беспорядок в литературе. Недавняя идентификация de novo соматических мутаций как лежащего в основе механизма для некоторых из этих заболеваний может помочь дальнейшему их пониманию.

AKT/PIK3/mTOR pathway

AKT действует внутри молекулярного пути, который включает гены mTOR и PIK3CA. Этот путь является критическим как способствующий росту и содействующий против апоптоза при раке, но мутации в генах также оказывают и др. воздействия. AKT2, как было установлено, играет роль в избыточном росте жировых опухолей в ассоциации с гипогликемией, а мутации AKT3 вызывают hemimegalencephaly [42]. PIK3CA, PIK3R2 и mTOR оказались задействованы при ряде нарушений, ассоциированных соматическим избыточным ростом, сосудистыми аномалиями, фиброзно-жировым избыточным ростом, пигментными повреждениями кожи и мегалоэнцефалией [42-45]. Отличительные специфические фенотипы этой группы пациентов трудны для определения из-за значительного беспорядка, окружающего нарушения этого спектра. CLOVES (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal naevi and skeletal abnormalities) синдром (MIM 612918) был описан как специфическая единица, вызываемая соматическим мозаицизмом активирующих мутаций в PIK3CA [43]. Тот же самый ген и тот же самый механизм оказался сопричастным у некоторых пациентов с Klippel-Trenaunay синдромом (MIM 149000) и с фиброадипозной гиперплазией [43, 46]. Лимфатические пороки развития могут возникать как часть этих заболеваний. Дальнейшие молекулярные исследования вместе с тщательным фенотипированием смогут облегчить понимание этого спектра болезней. Активированная передача сигналов PIK3-AKT лежит в основе данных болезненных процессов, предоставляя потенциальные мишени для терапии путем ингибирования пути PIK3/AKT/mTOR [46]. Возможно, что комбинированные сосудистые пороки развития могут возникать также в результате соматического мозаицизма.

Proteus syndrome

Proteus синдром (MIM 176920) является нарушением избыточного роста, характеризующийся прогрессирующим, сегментным избыточным ростом кожи, соединительной ткани, скелета и ЦНС. Лимфатические пороки развития вместе с капиллярными являются наиболее распространенным сосудистым изменением, обнаруживаемым при синдроме Proteus . Проявления синдрома Proteus могут не присутствовать при рождении, но развиваются и прогрессируют у детей. Диагноз может быть установлен, используя диагностические клинические критерии и/или молекулярный анализ [47]. Большинство индивидов с клинически подтвержденным типичным синдромом Proteus имеют общую активирующую мутацию в AKT1, c.49G>A (p.Glu17Lys), возникающую в результате соматического мозаицизма. Предполагается. что мутации AKT1 c.49G>A зародышевой линии д. быть летальными в раннем эмбриональном развитии [48].

WILD syndrome

Описан фенотип с акронимом WILD (warts, immunodeficiency, lymphoedema, anogenital dysplasia) [49], который привел нас к идентификации пациентов в нашем регистре со сходными клиническими признаками. Все они имели обширные, асимметричные лимфатические отёки (мультисегментные) (Fig. 3a,d), ассоциированные с отеком лица и конъюнктив (Fig. 3e), припуханием гениталий, пороками развития капилляров поверх грудной клетки (Fig. 3c), и эпидермальными naevi (Fig. 3b). Стойкие инфекционные бородавки с аномалиями рада значений в лимфоцитах (в частности CD4) являются постоянным признаком этого заболевания. Эти пациенты были спорадичными, подтверждающие вероятный соматический мозаицизм. Лежащая в основе генетическая причина ещё не идентифицирована.

Figure 3. WILD (warts, immunodeficiency, lymphoedema, anogenital dysplasia) syndrome (yellow section).

Congenital multisegmental lymphoedema

Имеется группа пациентов с врожденным мультисегментным лимфатическим отёком, у которых картина лимфатической недостаточности асимметрична с сохранением конечностей (т.e. некоторые конечности нормальны) , но без избыточного роста или кожных или сосудистых аномалий. Мы полагаем, что соматический мозаицизм в генах, участвующих в лимфангиогенезе, может объяснить этиологию этого подтипа вроженнго первичного лимфатического отёка, так что это заболевание подчеркнуто желтым, т.к. оно теоретически обладает тем же самым механизмом, что и др. группы с нарушением роста и/или кожных/сосудистых аномалий (желтая секция).

Congenital onset primary lymphoedema (green section)

Исторически все группы с врожденным началом первичного лимфатического отёка были классифицированы как MD, но MD имеет разные клинические фенотипы и имеется несколько разных типов врожденного первичного лимфатического отёка.

Milroy disease

MD впервые описан в 1892 William Milroy в семье с врожденным лимфатическим отёком нижних конечностей, который был безболезненным и не прогрессировал [50]. Brice et al. далее уточнили фенотип с помощью анализа 71 индивидов с MD [51]. Они суммировали клинические признаки MD так что фенотип стал легко узнаваем. Признаки включают симметричный врожденный лимфатический отёк стоп (Fig. 4a). Иногда начало опухания может начаться на первом году жизни. Лимфатический отёк является типичным ограниченным стопами и лодыжками, но может достигать и коленей. Затронутые индивиды имели наклоненные вверх 'ski-jump' ногти на пальцах ног из-за нарушений ногтевого ложа отёком. Выдающиеся крупного размера вены могут присутствовать на дорсальной поверхности стоп и ног. Варикозные вены наиболее распространены по длине вены saphenous, были описаны у взрослых с MD, но не обнаруживаются в педиатрической популяции [51]. Треть затронутых лиц мужского пола имела водянку яичек [51]. Очень редко, MD может присутствовать в утробный период с водянкой плода [52]. Опухание может регрессировать и оставаться ограниченным ступнями или водянка может прогрессировать и приводить к внутриматочной гибели [53].

Figure 4. Congenital primary lymphoedema (green section).

Lymphoscintigraphy при MD подтверждает неспособность инициальной лимфатической абсорбции, названную 'функциональной аплазией' лимфатических сосудов (Fig. 5b). В отличие от мышиной модели (Chy-мыши) [54], у человека инициальные лимфатические сосуды присутствуют (подтверждено гистологически), но они неспособны абсорбировать кишечную жидкость [55].

Figure 5. Clinical phenotypes and corresponding lymphoscintigraphs.

Аномалии в гене FLT4, который кодирует VEGF receptor type 3 (VEGFR3) на хромосоме 5q35, являются причиной MD [18, 53]. Мутации FLT4 обнаруживаются у 70% пациентов с врожденным началом первичного лимфатического отёка, затрагивающего нижние конечности [56]. Наследование аутосомно доминантное с 85% пенетрантностью [18, 19]. De novo мутации могут появляться, так что семейная история необязательна [53]. Животные модели подтверждают роль VEGFR3 в лимфангиогенезе, а исследования продемонстрировали, что мутантный VEGFR3 обнаруживает нарушение киназной активности [20, 57]. Все описанные мутации FLT4 , кстати, появляются в тирозин киназном домене [53]. Однако точный механизм болезни ещё не установлен.

Индивиды с врожденным лимфатическим отёком нижних конечностей, которые оказались негативными по мутациям FLT4 классифицированы как имеющие 'Milroy-like' лимфатический отёк. Недавно описана семья с врожденным лимфатическим отёком нижних конечностей, выдающимися крупного калибра венами и водянкой яичников, наследуемыми аутосомно доминантны способом более трех поколений. Затронутые индивиды оказались негативными в отношении мутаций FLT4, но была найдена мутация сдвига рамки считывания в VEGFC на хромосоме 4q34 [58]. VEGFC является лигандом для VEGFR3 и контролирует врастание лимфатических сосудов во время эмбрионального развития [38, 59]. Gordon et al. используя избыточную экспрессию in vivo у рыбок данио продемонстрировали, то дикого типа VEGFC человека, но не мутантный VEGFC, вызывает сильное врастание венозно-лимфатических сосудов, подтверждая, что мутация сдвига рамки считывания VEGFC является причиной Milroy-like фенотипа. Следовательно, вполне подобающе рассматривать скрининг на VEGFC у пациентов с 'Milroy-like' лимфатическим отёком.

MCLMR syndrome

Синдром представленный микроцефалией и врожденным лимфатическим отёком описан Leung in 1985 [31]. Однако только недавно Ostergaard et al. идентифицировали, что мутации KIF11 на хромосоме 10q24 являются причиной аутосомно доминантной микроцефалии в разной степени ассоциированной с врожденным лимфатическим отёком и/или хориоретинопатией [microcephaly-lymphoedema-chorioretinal dysplasia (MLCRD) и chorioretinal dysplasia-microcephaly-mental retardation (CDMMR)] [60]. Сегодня они сгруппированы под акронимом MCLMR (MIM 152950).

Клинические признаки включают микроцефалию (-2 to -7 стандартных отклонений от средней) (Fig. 4b), врожденный лимфатический отёк нижних конечностей (mimicking MD) (Fig. 4c), аномалии глаз (хориоретинопатия и/или гиперметропический астигматизм) и легкие до умеренных трудности обучения [60]. Lymphoscintigraphy обнаруживает тот же самый паттерн, который наблюдается при MD с функциональной аплазией лимфатических сосудов. MCLMR д. учитываться у всех пациентов с микроцефалией и с врожденным опуханием нижних конечностей.

KIF11 белковый продукт (EG5) участвует в формировании веретена в митозах, но неизвестно вовлекается ли непосредственно путь лимфангиогенеза [60]. Механизм, с помощью которого KIF11 осуществляет свое влияние на развитие лимфатического отёка, остается неизвестным.

Late onset primary lymphoedema (purple section)

Лимфатический отёк с поздним началом означает, что развитие лимфатического отёка происходит по достижении 1 года. Эта группа содержит ряд отличающихся нарушений, некоторые ассоциироаны с болезнями, угрожающими жизни (напр. Emberger синдром), но все они имеют общую картину не врожденного отека конечностей.

Lymphoedema distichiasis syndrome

Лимфатический отёк в ассоциации с distichiasis (аберрантные ресницы) впервые описан в1899 [61]. Лимфатический отёк нижних конечностей (обычно двусторонний) (Fig. 5c, upper panel) развивается в позднем детстве (обычно во время полового созревания), но начало может быть и врожденным или появляться поздно в 5-декаде. Distichiasis (наличие второго ряда ресниц у заднего края века) часто присутствует при рождении, но редко присутствует вплоть до детского возраста. Distichiasis, присутствие аберрантных ресниц, возникающих из meibomian желез (Fig. 6a, arrows), иногда обнаружимы только при исследовании специалистом и поэтому часто не отмечаются. Эти аберрантные ресницы могут быть высоко симптоматичны и вызывать раздражение слизистой оболочки глаз (ocular irritation), фотофобию, повторяющиеся инфекции (ячмень) и могут потребовать ablative лечения. Напротив, некоторые индивиды с distichiasis остаются бессимптомными. Distichiasis был описан Brice et al. как имеющий 95% пенетрантность при этом синдроме [62].

Figure 6. Late onset primary lymphoedema (purple section).

LDS фенотип также включает птоз (35%), расщепление нёба или Pierre-Robin последовательность (3%) и врожденную болезнь сердца (8%) [62]. Огромное большинство затронутых индивидов имеет клинически и/или ультрасонографические доказательства некомпетентных или варикозных вен [62]. LDS наследуется как аутосомно доминантное заболевание. Оно возникает как результат мутаций в гене FOXC2 на хромосоме 16q24 [23]. Brice et al. продемонстрировали, что мутации могут быть идентифицированы более чем в 95% случаев с типичными LDS [62]. Многие случаи связаны с небольшими делециями или инсерциями [63]. FOXC2 кодирует транскрипционный фактор, необходимый для пути сигнальной трансдукции, гарантирующего нормальное развитие собирающих лимфатических сосудов и клапанов [64].

Lymphoscintigraphy затронутых индивидов демонстрирует обратное течение лимфы в нижних конечностях в результате неспособности клапанов внутри гиперпластических лимфатических сосудов (Fig. 5c, lower panel) [65]. Сходным образом, аномальные венозные клапаны ведут к раннему началу венозного обратного тока у всех пациентов с мутациями FOXC2 [66].

Meige disease

Meige disease (MIM 153200) вероятно наиболее распространенный подтип первичного лимфатического отёка, был описан в 1898 Henry Meige [67]. Он обычно присутствует в нижних конечностях, редко распространяясь выше колен (Fig. 5d, upper panel). Лимфатический отёк не появляется у детей, но у юношей или взрослых. Отсутствуют др. сопутствующие признаки [68]. Lymphoscintigraphy часто демонстрирует изменения направления дренирования глубоких лимфатических сосудов, как показывает повышенное накопление трассера подколенными лимфатическими узлами и нарушение наполнения основных поверхностных лимфатических трактов (Fig. 5d, lower panel) (PSM, pers. comm.).

Семейная история часто согласуется с аутосомно доминантным характером наследования с варьирующей пенетрантностью. Пока причинный ген классической болезни Meige не идентифицирован, ряд юношей и взрослых с мутациями гена GJC2 характеризуется лимфатическим отёком нижних конечностей (see section on 4-limb lymphoedema below). GJC2 должен поэтому рассматриваться как ген кандидат для некоторых пациентов исторически отмеченных, как имеющие болезнь Meige.

Emberger syndrome

Ассоциация первичного лимфатического отёка с синдромом myelodysplastic syndrome and/or acute myeloid leukaemia впервые описана Emberger в 1979 [69] (MIM 614038). Синдром Emberger иногда связывают с высоко частотной нейросенсорной глухотой, которая может быть врожденной. Затронутые индивиды обнаруживаю двухсторонний или односторонний лимфатический отёк нижних конечностей +/- лимфатический отёк гениталий у детей, обычно после 6 лет (Fig. 6c) [70]. Серьёзные кожные бородавки являются распространенными находками, обычно как результат их иммунной дисфункции (Fig. 6b). Миелодисплазия развивается на любой стадии и часто прогрессирует до острой миелоидной лейкемии с высокой смертностью [70]. Lymphoscintigraphy не является рутинной при этом заболевании, однако Mansour et al. продемонстрировали функциональную гипоплазию лимфатических сосудов в поврежденных нижних конечностях у своих пациентов [70].

Мутации в гене GATA2 на хромосоме 3q21 являются причиной и наследуются как аутосомно доминантный признак [71]. GATA2 экспрессируется в лимфатических, сосудистых и эндокардиальных эндотелиальных клетках [72]. Исследования на мышах показывают, что программирование развития клапанов лимфатических сосудов может быть затронуто в результате потери функции GATA2 [73]. GATA2 участвует в регуляции гематопоэза; мутации GATA2 отвечают за наследственные формы миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии [74] и за два перекрывающихся синдрома иммунодефицита, MonoMAC [75] и дефицита дендритных клеток, моноцитов, B и NK лимфоидный дефицит [76].

Late onset 4-limb lymphoedema

В 2010, Ferrell et al. показали, что мутации в GJC2 причастны к развитию лимфатического отёка [77]. Ostergaard et al. предоставили дальнейшую информацию по фенотипу в пяти родословных, демонстрируя аутосомно доминантный характер наследования лимфатического отёка (MIM 613480) [78]. Хотя существует межсемейная вариабельность клинических признаков, общий фенотип характеризуется поздним началом лимфатического отёка, затрагивающего нижние конечности или все 4 конечности (Fig. 6d,e). Значительное количество таких индивидов также имеет варикозные вены [78]. Lymphoscintigraphy демонстрирует лимфатические тракты, которые кажутся нормальными, но количественная оценка указывает на достоверное снижение абсорбции из ткани в периферических лимфатических сосудах всех 4-х конечностей [78].

Мы наблюдали ряд юношей и взрослых с клиническими признаками лимфатического отёка, расположенного в нижних конечностях, но с lymphoscintigraphic доказательствами нарушения лимфатического дренирования во всех 4-х конечностях. Остается посмотреть, прогрессируют ли у этих индивидов клинические признаки лимфатического отёка в верхних конечностях со временем.

Функциональная роль GJC2 в лимфатической системе неясна. GJC2 кодирует connexin 47 и расположен на хромосоме 1q42. Гомозиготные мутации в GJC2 описаны у пациентов с Pelizaeus-Merzbacher-like болезнью (MIM 608804), редкой формой демиелинирования ЦНС, но ни один из этих пациентов или их родителей не обнаруживал лимфатического отёка [79].

Conclusion

A number of causal genes have now been identified in the pathogenesis of primary lymphoedema, the majority within the last few years. Gene identification helps delineate the phenotype more specifically. It is hoped that the identification of more pathogenic genes will further our knowledge of the aetiopathogenesis of lymphatic disease. In time this may allow for the development of therapeutic interventions.

The identification of the genetic causes of primary lymphoedema provides a molecular diagnostic test for some of the subtypes. However, there are other primary lymphoedema subtypes for which the underlying genetic cause remains elusive. We predict that rigorous phenotyping in combination with recent advances in genetic analysis, e.g. next generation sequencing, will enhance the identification rate of new genes that cause primary lymphoedema. Accurate phenotyping requires a consistent approach to assessing patients, and the clinical pathway detailed here has proved fit for purpose. As with many genetic conditions, as we learn more about the genotype/phenotype correlations our understanding of these lymphatic disorders will evolve.

The classification and diagnostic algorithm for primary lymphatic dysplasia: an update from 2010 to include molecular findings FC Connell, K Gordon, G Brice, V Keeley, S Jeffery, PS Mortimer, S Mansour, P Ostergaard Clinical Genetics Volume 84, Issue 4, pages 303–314, October 2013

The classification and diagnostic algorithm for primary lymphatic dysplasia: an update from 2010 to include molecular findings
FC Connell, K Gordon, G Brice, V Keeley, S Jeffery, PS Mortimer, S Mansour, P Ostergaard
Clinical Genetics Volume 84, Issue 4, pages 303–314, October 2013