TrkA контролирует три основных сигнальных пути [17]; регулируя жизнеспособность нейронов и апоптоз на разных уровнях. Путь phosphatidyl inositol-3-kinase супрессирует апоптические белки, тогда как mitogen-activated protein kinase путь способствует дифференцировке нейронов, выключая рост нейритов. NGF соединение с рецепторами TrkA также активирует путь передачи сигналов phospholipase C-γ (PLC-γ). PLC-γ передача сигналов вносит вклад в NGF-обеспечиваемую гиперчувствительность нейронов [27].

Figure 2. The location of human TRKA mutations associated with congenital insensitivity to pain with anhidrosis. The human TRKA gene, located on chromosome 1 (1q21-q22), is divided into 17 exons and 16 introns [83]. The entire sequence is estimated to span at least 23 kb, coding for a protein of 790 or 796 amino acid residues. Six amino acid residues encoded by exon 9 are in the extracellular domain of the neuronal-specific tropomyosin-related kinase A (TrkA) receptor [84]. The abbreviations on the bottom row indicate the domain structures (Fig. 1) encoded by the corresponding exon(s) [23, 83]. Multiple mutations were detected by our group and are shown here. The numbering system of the mutations after exon 9 is different from that used previously [37-41]. An asterisk denotes the common Japanese founder mutation (G554fs). The three variants in brackets are probably polymorphisms in a particular ethnic background.

NGF-зависимые первичные афферентные нейроны иннервируют все ткани тела, включая кожц, мышцы, суставы, зубы, органы. Они имеют небольшой диаметр и состоят из слабо миэлинизированных Ad-волокон или не миэлинизированных C-волокон (Fig. 3). Тела клеток NGF-зависимых первичных афферентных волокон расположены в ганглиях дорсальных корешков вдоль спинного мозга или ганглии тройничного нерва и имеют периферические и центраьные веточки для органа мишени и для спинного мозга. Ряд нейронов glossopharyngeal nerve (IX) и vagus nerve (X) также представлен NGF-зависимыми первичными афференитными нейронами, т.к. нарушено восприятие висцеральной боли у пациентов с CIPA, от головы и шеи и от торакальной и абдоминальной полостей, соотв.

Интерорецептивная система (передача сигналов от внутренних органов) рассматривается как гомеостатическая, дающая представление о физиологическом статусе всех тканей тела. NGF-зависимые первичные афферентные нейроны поэтому также обозначают как ‘интерорецептивные полимодельные рецепторы’ [61, 62]. Они передают информацию об изменениях широкого круга физиологических состояний, таких как температура, механические воздействия, локальный метаболизм (acidic pH, hypoxia, hypercapnea, hypoglycemia, hypo-osmolarity и lactic acid), разрыв клеток (ATФ и glutamate), проникновение под кожу паразитов (histamine), активация тучных клеток (serotonin, bradykinin and eicosanoids) и иммунная и гормональная активность (cytokines and somatostatin) [59, 60] и боль.

Симпатические постганглиолярные нейроны также являются NGF-зависимыми нейронами и иннервируют кровеносные сосуды, piloerector мышцы и потовые железы в коже , а также в др. органах мишенях и тканях.

После стимуляции, NGF-зависимых первичных афферентных нейронов высвобождаются различные нейропептиды [напр., SP и calcitonin gene-related peptide (CGRP)], которые модулируют воспаление, боль и зуд. В свою очередь, эти нейропептиды запускают высвобождение про-воспалительных медиаторов, кторые умножают или облегчают воспаление, вызывая расширение сосудов, кровоток, протечку сосудов и доставку лейкоцитов к месту воспаления [63]. Воспалительная реакция сопровождается болью и зудом

NGF действует как медиатор периферической боли, в основном через состояние боли при воспалении у взрослых [2, 4]. Экспрессия NGF высокая в поврежденных и воспаленных тканях и она усиливается при различных воспалительных состояниях [2, 76, 77]. NGF важный компонент химической среды воспаления [7]. Активация TrkA рецепторов в NGF-зависимых нейронах запускает и усиливает передачу болевых сигналов посредством множественных механизмов [78]. В соответствии с концепцией ‘super-systems’, NGF-зависимые нейроны рассматриваются как пути коммуникаций между головным мозгом, иммунной и эндокринной системой. Система NGF-TrkA т.о., вносит вклад в становление нервных сетей в ‘super-systems’.

Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) это аутосомно рецессивное генетическое нарушение, характеризующееся нечувствительностью к боли и отсутствием потоотделения (anhidrosis) и умственной отсталостью. Nerve growth factor (NGF) является хорошо известным нейротрофным фактором, важным для жизнеспособности и поддержания NGF-зависимых нейронов, включая первичные центростремительные нейроны с тонкими волокнами и симпатические постганглиолярные нейроны, во время развития. Отсутствие боли и потоотделения при CIPA обусловлено отсутсвием NGF-зависимых первичных афферентных и симпатических постганглиолярных нейронов, соотв. Пациенты с CIPA скорее всего лишены некоторых нейронов в головном мозге (basal forebrain cholinergic neurons (BFCNs) и striatal cholinergic ), с этим связаны умственная отсталость и характерное поведение. NGF считается также медиатором воспаления, ассоциированным с болью, зудом и воспалением у взрослых. CIPA возникает в результате мутаций в NTRK1 гене, кодирующем TrkA (tropomyosin-related kinase A), рецепторную тирозин киназу для NGF. Дефекты передачи сигналов NGF-TrkA ведут к неспособности выживать различных NGF-зависимых нейронов. Как результат, пациенты с CIPA лишены NGF-зависимых нейронов. Недавние исследования выявили, что мутации в NGFB гене, кодирующем белок NGF также вызывают врожденную нечувствительность к боли [11-13] , как и каналопатии, обусловленные мутациями потери функции в гене SCN9A [14-16]. Используя патофизиологию CIPA в качестве основы, данный обзор исследует пути, с помощью которых NGF-зависимые нейроны вносят вклад в интерорецепцию, гомеостаз и эмоциональные реакции и вместе с головным мозгом, иммунной и эндокринной системами играют критическую роль в боле, зуде и воспалении. Система NGF-TrkA существенна для становления нервной сети, участвующей в интерорецепции, гомеостазе и эмоциональных реакциях. Эти сети обеспечивают реципрокные коммуникации между головным мозгом и телом у человека.

Итак, генетические исследования установили, что CIPA возникает в результате мутаций потери функции в NTRK1 гене, кодирующем рецепторную тирозин киназу для NGF. Это указывает на то, что система NGF-TrkA играет критическую роль в развитии и функционировании болевой чувствительности и становления терморегуляции посредством потоотделения у человека. CIPA может также служить в качестве модели для выявления механизмов жизнеспособности и поддержания NGF-зависимых нейронов в автономной, сенсорной и центральной нервной системе и функционированиях этих нервов у человека. Молекулярная патофизиология CIPA строго указывает на то, что NGF-TrkA система важна для становления периферической нервной сети, участвующей в интерорецепции и гомеостазе, которые могут лежать в основе определенных эмоций.

Недавние исследования показали, что NGF-зависимые нейроны играют критические роли во взаимодействиях между головым мозгом, иммунной и эндокринной системами при возникновении боли, зада и воспаления и указывают на то, что NGF-TrkA система участвует в разных болезненных состояниях.

image Figure 5. Nerve growth factor (NGF)-dependent neurons mediate reciprocal communication between the brain and the body-proper. NGF-dependent neurons constitute a part of the neural network for interoception and homeostasis and play important roles in emotions and adaptive behaviors. The diagram is a schematic presentation of the transmission signals that occur between the body-proper and the brain via NGF-dependent neurons, including NGF-dependent primary afferents (P) (interoceptive polymodal receptors) and sympathetic postganglionic neurons (S). The body-proper refers to the organism minus the neural tissues (the central and peripheral components of the nervous system). NGF-dependent primary afferents are DRG neurons or trigeminal ganglia (TG) neurons with free nerve endings. The trigeminal nerve carries sensory information from the face, sinuses, teeth and the anterior portion of the oral cavity. Axons of the trigeminal nerve ganglion cells that process pain and temperature sensations terminate in the spinal nucleus of the trigeminal nerve. A subset of neurons in the glossopharyngeal nerve and the vagus nerve are most likely NGF-dependent neurons (not shown). APG, autonomic preganglionic neurons; DRG, dorsal root ganglia; SG, sympathetic ganglion; STT, spinothalamic tract.