Гипералгезия, повышенная чувствительность к боли, является подтачивающим здоровье сопутствующим заболеванием (comorbidity), причиняющим боль у ряда пациентов с диабетом, в особенности на последних стадиях болезни [1]. Поскольку боль является нормальной физиологической защитной реакцией, то гиперчувствительность к боли является главным осложнением, которое сильно снижает качество жизни у пациентов с диабетом. Современное лечение включает антидепрессанты и антиэпилептические вещества, вызывая частичное уменьшение симптомов, но не влияет на причину, лежащую в основе гипералгезии. Хотя гипергликемия уже давно рассматривается, как причинный способствующий фактор, нормализация уровней глюкозы приносит лишь слабое облегчение. Недавние доказательства на животных моделях диабета, однако, показали участие высоко реактивного метаболита глюкозы, methylglyoxal (MG), при связанной с диабетом нейропатической боли [2]. Bierhaus et al. исследовали роль MG при гипераглезии, связанной с диабетической нейропатией [3].

Используя выборки плазмы от диабетических пациентов, авт. показали, что уровни MG повышены у пациентов с диабетом по сравнению со здоровым контролем. У пациентов с диабетом уровни MG были выше у пациентов с болью, по сравнению с теми, что не испытывали боли. Чтобы оценить, могут ли повышенные уровни MG влиять на функцию нейронов, авт. оценивали индукцию cyclooxygenase-2 (COX-2) в качестве косвенного показателя изменения функции нейронов в культивируемых нейронах ганглиев дорсальных корешков мышей, обработанных плазмой от диабетических пациентов с гипералгезией, от пациентов без ботли и от здоровых контрольных субъектов. Плазма от диабетических пациентов вызывала достоверную индукцию COX-2 по сравнению с контролем. Более того, индукция COX-2 была даже выше после обработки плазмой от диабетических пациентов с болью по сравнению с таковыми без боли. Наконец, повышенные уровни MG levels после воздействия плазмы от диабетических пациентов без боли, но с добавлением экзогенного MG до уровней, наблюдаемых у пациентов с болью, приводило к увеличиению индукции COX-2, подтверждая потенциальную роль MG плазмы в вызывании связанной с диабетом гипералгезии.

Фармакологическое ингибирование glyoxalase 1 (GLO1), главного энзима, матаболизирующего MG, приводило к повышению в плазме уровней MG и сопровождалось выраженной термальной гипералгезией. Сходным образом, выраженная термальная гипералгезия наблюдалась у мышей при нокдауне GLO1 (Glo1^+/-) после инъекции экзогенного MG. Напротив. уменьшение уровней MG в плазме с использованием избыточной экспрессии GLO1 в результате переноса соматического гена или вследствие обработки MG-scavenging синтетических пептидов приводило к уменьшению термальной гипералгезии. Эти находки подтверждают, повышенные уровни MG в плазме ведут к выраженной гипералгезии, а снижение уровней MG ведет к снижению термальной гипералгезии.

В попытке идентифицировать нижестоящий белок мишень для высоко реактивного MG, вызывающего гипералгезию, авт. исследовали экспрессию и посттрансляционные модификации voltage-gated sodium channels (VGSC) нейронов. Форма и пропускаемые потенциалы действия нейрональных VGSC и изменения в их активности могут объяснить повышение электрической возбудимости, лежащей в основе гипералгезии. Поскольку отсутствуют достоверные отличия в экспрессии VGSCs Nav1.7, Nav1.8 или Nav1.9, то авторы сфокусировались на посттрансляционных модификациях уникального tetrodotoxin-resistant VGSC Nav1.8, принимая во внимание его эксклюзивную экспрессию в нейронах, передающих болевые сигналы, а также присутствие потенциального MG-реактивного аргининового остатка в его DIII-DIV линкерном регионе (its inactivation gate). Авт. показали достоверные модификации Nav1.8 у мышей дикого типа, обработанных MG, у диабетических мышей и у Glo1^+/- мышей. Заметно больше модификаций Nav1.8 наблюдалось также в ткани седалищного нерва у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета. С помощью масс-спектрометрии авт. подтвердили соединение MG с аргининовыми остатками в линкерном регионе Nav1.8. Эти модификации Nav1.8 линкерного региона с помощью MG были выявлены при электрофизиологических исследованиях как результат нарушения функции Nav1.8, включая пониженную инактивацию канала, связанную с повышенной возбудимости клеток в целом. Наконец, используя подход small interfering RNA (siRNA)-вызываемого замалчивания генов gene и нокаутных Nav1.8 мышей, авт. показали, что экспрессия Nav1.8 необходима для MG-обусловленной гипералгезии. Эти исследования показали, что MG-обусловленные модификации аргининовых остатков VGSC Nav1.8, обнаруживаемые в нейронах, передающих боль, в самом деле, могут лежать в основе диабетической гипералгезии (Fig. 11).

Figure 1. Under normal physiological conditions, the levels of methylglyoxal and glyoxalase 1 are in homeostasis, resulting in the metabolism of methylglyoxal by glyoxalase 1 into d-lactate (a). In hyperalgesic diabetic patients, the levels of the highly-reactive methylglyoxal are elevated, leading to post-translational modification of the Nav1.8 sodium channel within its inactivation gate and altered channel function, resulting in hypersensitivity to painful stimuli (b).

Исследование Bierhaus et al. предоставило строгие доказательства участия MG в гипералгезии, ощущаемой пациентами с диабетом. Авт. показали, что уровни MG (также как и GLO1) и в особенности её модификации по инактивации пропускной способности Nav1.8, являются ключевыми по отношению к её активности, эти находки подтверждают, что терапия, нацеленная на нормализацию в плазме уровней MG, может привести к успеху. Однако, от чего зависит вариация уровней MG у пациентов остается неясным. Является ли генетическая изменчивость в генах метаболического пути, ведущего к синтезу MG или его нарушению (так как при GLO1), нуждается в дальнейшем исследовании. В самом деле, вычленение такой потенциальной предрасположенности факторов генетической чувствительности д. позволить идентификацию риска возникновения гипералгезии у пациентов с диабетом и осуществить MG-направленную терапию в будущем.