Полидактилия является одним из наиболее распространенных наследственных аномалий конечностей, характеризующихся дополнительными пальцами рук и/или ног. Она составляет наивысшую пропорцию среди врожденных дефектов конечностей в различных эпидемиологических исследованиях. Полидактилия представляется как дополнительные преаксиальные или постаксиальные пальцы аутопода, чрезвычайно гетерогенное состояние и характеризуется широкой внутри- и межсемейной клинической вариабельностью. Существует большое количество методов классификации полидактилий, которые отражают гетерогенность подходов к полидактилиям. В данном сообщении рассмотрим хорошо охарактеризованные, не синдромальные полидактилии у человека. Полидактилия на клеточном и онтогенетическом уровнях - это в основном неспособность контролировать количество пальцев. Интересно, что GLI3 и SHH (ZRS/SHH энхансер), два антагонистических фактора, как известно, модулируют количество и качественные особенности пальцев во время развития, они участвуют в возникновении полидактилии. Мутации в GLI3 и ZRS/SHH вызывают фенотипы перекрывающейся полидактилии, подчеркивая существование общих молекулярных каскадов в этиологии дополнительных пальцев и тем самым подтверждают тяжесть, по крайней мере, шести различных полидактилий. Однако из-за чрезвычайной фенотипической и клинической гетерогенности ясно, что в основе полидактилий лежит существенная генетическая гетерогенность среди разных популяций и этнических групп.

Термин 'polydactyly' (Gr. Poly = many; dactylos = digit), предложен датским врачом Theodor Kerckring в 17th столетии [1]. Полидактилия и polydactylism/polydactylia или bifid finger/toe или duplex или пальцев du-/tri-plication или hexadactyly или hyperdactyly или hyperphalangism или интеркаляция пальцев или зеркальное удвоение или pentadactyly, или polymetacarpalia или polymetatarsalia, все они означают появление добавочных пальцев или удвоение частей пальцев. Ambrose Parey в 16th описал эту ситуацию как 'superfluous fingers' [2]. Примеры распределяются в пределах от незначительных кожных нарушений на боковых сторонах пальцев или удвоения одиночных фаланг до полного удвоения конечности, или части конечности [3].

Полидактилия наиболее часто наблюдается при врожденной аномалии конечностей, обнаруживаемой при рождении. Её распространенность определяется как 0.3-3.6/1000 живорожденных и 1.6-10.7/1000 в генеральной популяции. Мужчины вдвое чаще подвержены, чем женщины [4, 5].

Фенотипически полидактилия чрезвычайно гетерогенная аномалия [3]. В целом существует высокая склонность к вовлечению верхних конечностей, чем нижних, правой руки, чем левой и левой ноги, чем правой [5, 6]. Удвоение может затрагивать любой палец верхней и нижней конечности. Две наиболее распространенные - это преаксиальная полидактилия (PPD) (т.е. лишний палец присоединён к первому пальцу), и постаксиальная полидактилия (т.e. добавочный палец присоединен к 5-му пальцу) [5, 3]. Мезо-аксиальная полидактилия, затрагивающая второй, третий и четвертый пальцы, редка.

Фенотипическая тяжесть полидактилии определяется степенью удвоения пальцев и количеством скелетных элементов аутопода, вовлеченных в удвоение. Морфогенетически, полидактилия может рассматриваться как процесс бифуркации пальцевых лучей вдоль продольной оси, начинающийся с дистального к проксимальному концу. Процесс бифуркации происходит на разных уровнях и поэтому деформации появляются в большом разнообразии в пределах от более широкой дистальной фаланги до полного удвоения одного или нескольких лучей пальцев рук/ног с вовлечением запястных и предплюсневых костей [7, 8].

Большинство случае встречающихся в медицинской практике являются спорадическими с односторонней презентацией. Семейные типы в большинстве своем билатеральные и симметричные [5, 6]. Полидактилия в качестве изолированного события более часта, чем синдромальное проявление. Тем не менее, полидактилия проявляется как интегральная часть или обычная ассоциация с ~300 хорошо охарактеризованными синдромами [9-11].

В данное работе предоставляется современное состояние знания по изолированным полидактилиям и затрагиваются различные аспекты, включая подходы к распределению по категориям, хорошо-известные фенотипы, характер наследования и знание генетических факторов полидактилии, её ассоциацию с синдактилией и краткое обозрение двух генетических факторов, GLI3 и ZRS/SHH, которые вызывают разные полидактилии.

Approaches to polydactyly classification

Будучи довольно распространенной аномалией конечностей полидактилия распределяется на многие категории. Как и в случае синдактилии системы классификации, предложенные для полидактилий, могут быть подразделены на три домена, в зависимости от используемых подходов: (i) топографическая и морфо-анатомическая системы; (ii) топографическая, но с учетом семейных фенотипов и характера наследования; и (iii) эмбриологический и молекулярный подходы. Обстоятельный хронологический справочник публикаций по полидактилии подчеркивает наиболее существенный вклад клинических и генетических аспектов, представленных в Table S1.

Topographic and morpho-anatomical systems

Обычный подход к классификации дополнительных пальцев базируется на морфо-анатомическом описании добавочных пальцев вдоль оси конечности. Классически, три широко распознаваемых типа полидактилий подразделяются на пре-аксиальные, мезо-аксиальные и постаксиальные [12]. Практикующие врачи и хирурги рассматривают полидактилию как численный, продольный или поперечный избыток элементов аутопода и учитывают его различные физические, анатомические и физиологические свойства для классификации; напр., размер и тяжесть, позицию и образование суставов в настоящем pentadactylous плоскости конечности, стабильность и подвижность, участие тканевых элементов (т.e. кожи, кости, ногтей и сухожилий), это наиболее правдоподобный хирургический подход во время операции [7, 8]. Схемы подобных классификаций представлены в Table S1.

Topography and inheritance based approaches

Ряд наблюдений семейных полидактилий с уникальным паттерном расхождения (т.e. передача, пенетрантность и экспрессивность) требует альтернативных подходов для понимания полидактилии. Так, классификация Temtamy and McKusick [3] идентифицирует 4 преаксиальные и две постаксиальные и немногие высокой степени и сложные полидактилии, все они наследуются аутосомно доминантно. Goldstein et al. [13] предлагают расширить схему Temtamy-McKusick путем введения субтипов (т.e. 10 пре-аксиальных, 9 постаксиальных, 4 высокой степени и 7 сложных типов; Table S1). Почти все эти типы, как полагают, наследуются по аутосомно доминантному типу с разной экспрессией и неполной пенетрантностью. Castilla et al. [14] полагают, что постаксиальные полидактилии рук и ног это две разные нозологии. Сходным образом, Orioli and Castilla [15] предполагают, что полидактилия большого пальца рук и ног генетически разнородны (Table S1).

Embryological and molecular approaches

Рассматривая дополнительные пальцы как эмбриологический признак во время развития конечностей заключается др. подход к выявлению категорий полидактилии. [16]. Появление конечности как модель эмбриологического развития представляет значительный интерес в этой области, а дополнительные пальцы рассматриваются как отклонение от нормального плана переднезаднего развития во время морфогенеза конечностей[10]. Однако лишь немногие генетические факторы были обнаружены, которые играют потенциальную роль в этиологии полидактилии. Talamillo et al. [17] предполагают, что группировка типов полидактилий в зависимости от эктопической экспрессии SHH, является одним из ключевых морфогенов в развитии конечностей. Поскольку большинство генов, участвующих в этиологии полидактилий/аномалий конечностей остается не идентифицированным, то молекулярная классификация или унифицированное подразделение на категории полидактилий, базирующееся на генах и фенотипической представленности, затруднено.

Интересно, что морфо-анатомическая, генетическая и эмбриологическая системы классификации могут быть унифицированы благодаря использованию концепции 'teratological sequence' (тератологических следствий) [18]. Все анатомические вариации из коллекции наблюдений могут быть распределены в логический порядок, т.е. от очень слабых до очень экстремальных фенотипов, и интерпретированы упорядоченные изменения, возникающие во время нормального хода развития с общей генетической этиологией. Эта концепция популярна среди клиницистов, поскольку степень патологии часто определяется как функция органа и предоставляет основу, на которой осуществляется лечение. Этот подход позволяет дать приблизительную оценку разным фенотипам и помогает пониманию их сродства и возможно общего происхождения [7, 19].

Recognizable phenotypes in polydactyly

В наборе классификаций полидактилий схема Temtamy-McKusick [3] остается на и более широко используемой среди генетиков, дисморфологов и генетических консультантов. В этой схеме три основные полидактилии с дальнейшими подтипами - это преаксиальная, постаксиальная и сложного типа [3]. (Table 1).

Table 1. Well-characterized polydactyly types: cardinal features, inheritance and mapped loci/genes

^{1. AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; PPD, pre-axial polydactyly; TPT, triphalangeal thumb.}
OMIM Type; Symbol | Description | Inheritance | Locus; Gene

174400 Pre-axial I; PPD1 Polydactyly of biphalangeal thumb/hallux; hypoplasia of thumb musculature, radial deviation of thumb terminal phalanx AD, reduced penetrance 7q36;ZRS/SHH
601759 Pre-axial hallucal polydactyly Pre-axial hallucal polydactyly, proximal placement of extra digit ?
174500 Pre-axial II; PPD2; TPT-PS TPT; duplication of distal thumb phalanx, opposable/non-opposable TPT, duplication of great toes. Other phenotypes: TPT-polysyndactyly syndrome (TPT-PS; webbing of 3-4-5; pre-, post-axial polysyndactyly of toes); tibial hemimelia-TPTPS; complex polysyndactyly (TPT-pre-, post-axial polydactyly, syndactyly) AD, nearly complete penetrance 7q36;ZRS/SHH
174600 Pre-axial III; PPD3 Duplication of index fingers; thumb replaced by one or two triphalangeal digits, distal epiphyses present for metacarpals of accessory digits; occasional polydactyly of first or second toes AD
174700 Pre-axial IV; PPD4; Crossed polydactyly Polysyndactyly; mild thumb duplication, dysplastic distal thumb phalanges with a central hole; syndactyly of three to four fingers; first or second toe duplication, syndactyly of all toes, crossed type I (post-axial polydactyly in hands and pre-axial in feet); crossed type II (pre-axial polydactyly in hands and post-axial in feet) AD 7p14.1;GLI3; 7q36;ZRS/SHH
174200 Post-axial A1 (types A/B); PAPA1 Polydactyly of fifth finger/toe; type A: well-formed articulating extra digit containing one to three phalanges; type B: minor protuberance, a knob like pedunculated postminimi AD 7p14.1;GLI3; 7q36;ZRS/SHH
602085 Post-axial A2; PAPA2 Phenotypes A, extra digit is well-formed AD 13q21-32
607324 Post-axial A3; PAPA3 Phenotypes A/B in hands and feet AD 19p13.1-13.2
608562 Post-axial A4; PAPA4 Phenotypes A/B in hands and feet; two to three syndactyly AD 7q21-q34
263450 Post-axial A In hands and feet; minor syndactyly, five to six metacarpal synostosis AR 13q13.3-q21.2
Post-axial A Functionally developed digit in hands and/or feet AR 4p16.3;ZNF141
135750 Mirror image polydactyly Mirror duplication of posterior digits, the supernumerary digits are arranged in descending order or size from a single central digit, absence of a thumb/hallux AD 14q13;MIPOL. 5q31.1;PITX1
186200 Haas type Complete cutaneous fusion of all fingers with additional digit ray in the web AD 7p14.1;GLI3; 7q36;ZRS/SHH
Pre-axial polydactylies

Temtamy and McKusick [3] identified four PPD types: thumb/hallux polydactyly (type I), polydactyly of triphalangeal thumb (TPT, type II), polydactyly of index finger (type III), and polysyndactyly or crossed polydactyly (CP, type IV) (Table 1; Fig. 1a-d).

Figure 1. Schematic diagrams of autopods showing pre-axial polydactylies.

Pre-axial type I

Thumb polydactyly (OMIM-174400)

Это широко распространенная полидактилия, при которой обнаруживается удвоение одного или более компонентов большого пальца, состоящего из двух фаланг (Fig. 1a). Руки затрагиваются преимущественно, только руки вовлекаются при билатеральных случаях, и правая рука затрагивается чаще, чем левая [6]. Имеется существенное преобладание затрагиваемых мужчин и низкая частота семейных случаев [15, 6].

Фенотипический спектр варьирует от легких для тяжелых проявлений: расширение дистальной фаланги (duckbill вид) или удвоение дистальной фаланги; рудиментарный добавочный большой палец, не имеющий прикрепления сухожилия с гипопластичной мускулатурой большого пальца; явственное разделение дистальной двух трети фаланги, но с общим основанием; рудиментарный большой палец с двумя дополнительными фалангами, которые соединены вблизи основания проксимальной фаланги, иногда имеющий сустав с головкой метакарпальной кости; удвоенный целый большой палец, представленный метакарпальной костью и двумя фалангами [3]. Этот тип также может быть представлен утроением большого пальца, давая 7 пальцев в целом (heptadactyly или septodactyly) [20].

Семейный пре-аксиальный тип I секретирует по аутосомно доминантному способу со сниженной пенетрантностью [5, 15]. Он генетически гетерогенен. Мутации в ZRS/SHH, как известно, вызывают один из подтипов пре-аксиальной полидактилии I [21, 22].

Hallucal polydactyly (OMIM-601759)

Полидактилия большого пальца может сопровождаться удвоением большого пальца ноги, однако полидактилия последнего, как известно, существует и в отдельности или встречается преимущественно в семьях (Fig. 1a) [5]. Удвоение большого пальца ноги довольно редко по сравнению с полидактилией большого пальца рук y (0.024/1000 в противовес 0.165/1000 в Южной Америке, соотв.). Подобно полидактилии большого пальца рук удвоение большого пальца ног обнаруживает значительный избыток у мужчин, преимущественно затрагивает правую стопу и обычно одностороннее (81.5%) [15]. Молекулярная основа изолированной полидактилии большого пальца ног остается неизвестной. Возможны причинные взаимоотношения между материнским диабетом и удвоением большого пальца ног с очень необычным проксимальным расположением добавочного пальца [23]. Удвоение большого пальца ног, ассоциированное с клинодактилией, сегрегирует вместе с микроделецией на хромосоме 2q31.1-31.2 [24].

Pre-axial type II: triphalangeal thumb polydactyly (OMIM-174500)

Двухфаланговый большой палец замещается на TPT (Fig. 1b). Обнаруживается дополнительная средняя фаланга в большом пальце, а первая метакарпальная кость необычно длинная и грациозная и содержит эпифизы с обоих концов [3]. Альтернативно, фенотип TPT с нормальной первой метакарпальной косточкой обычно ассоциирован с полидактилией большого пальца рук. TPT обычно противопоставима. В ногах может быть удвоение большого пальца [3]. TPT часто двухсторонняя и симметричная [3]. Появляется менее часто у женщин.

TPT является довольно редким типом. Она также встречается как часть более широкого фенотипического спектра. Напр., triphalangel thumb-PPD, triphalangeal thumb-polysyndactyly syndrome (TPT-PS) и tibial hemimelia-polysyndactyly-triphalangeal thumb syndrome (TH-TPTPS) [9]. Изолированная TPT и некоторые ассоциированные с TPT аномалии конечностей вызываются мутациями в ZRS/SHH локусе на хромосоме 7q36 [22]. Однако мутации ZRS/SHH не объясняют ни все все изолированные TPT в семьях, ни разного типа TPT фенотипы, указывая, что альтернативные механизмы д. быть ответственны за PPD.

Pre-axial type III: polydactyly of index fingers (OMIM-174600)

При этом очень редком аутосомно доминантном типе полидактилии имеется удвоение указательного пальца (Fig. 1c). Большой палец замещается на один или два пальца с тремя фалангами. Имеется дистальный эпифиз для метакарпальной кости дополнительного пальца, с помощью которого этот тип от типа II полидактилии или TPT [3, 25]. Иногда встречается PPD на первом или втором пальце ног.

'Index polydactyly' часто сопровождается 'central polydactyly', но может также рассматриваться как вариант удвоения большого пальца [26]. С лучевой стороны дупликация обычно меньше и уровень дупликации может быть на уровне метакарпальной кости или более дистально. Дополнительный палец обычно обнаруживает значительное радиальное отклонение или угловое смещение, а нормальный палец может обнаруживать различные степени отклонения в сторону локтевой кости (ulnar) [27].

Pre-axial type IV: polysyndactyly, CP (OMIM-174700)

При этом типе полидактилии, большой палец обнаруживает легкую степень удвоения, оказываясь широким, расщепленным или с радиально отклоненной дистальной фалангой (Fig. 1d). Присутствует синдактилия разной степени третьего и четвертого пальцев [3]. На ногах имеется полидактилия первого большого пальца, а первая метакарпальная кость короткая и отклонена в сторону тибии. Присутствует синдактилия второго и третьего пальцев ног (или всех пальцев). Отметим, что данный тип отличается от synpolydactyly (OMIM-186000), при котором синдактилия ассоциирует с дополнительным пальцем внутри складки ткани [28, 29].

Термин 'crossed polydactyly' обычно используется для описания присутствия пре-аксиальной полидактилии и различиями осевого расположения дополнительных пальцев между руками и ногами. CP типа I означает постаксиальную полидактилию рук и пре-аксиальную ног. При CP тире II, PPD рук комбинируется с постаксиальной полидактилией ног (Fig. 1d) [3]. Молекулярные исследования продемонстрировали, что CP типа I является аллельной постаксиальной полидактилии A/B, а мутации в GLI3, также, как и в ZRS/SHH, как известно, являются прочной этого фенотипа [30].

Post-axial polydactyly (OMIM-174200)

Они связаны с появлением одного или нескольких дополнительных ulnar или fibular пальцев или части их. В частности, для ulnar полидактилии распознаются два самостоятельных подтипа, т.е. типы A и B, которые отличаются по тяжести, способу наследования и пенетрантности [3].

Post-axial type A

При типе A, дополнительный палец довольно хорошо сформирован и сочленен суставом с пятой или дополнительной метакарпальной/-тарзальной косточкой (Fig. 2a) [3]. В зависимости от его размера, дополнительный палец может иметь от одного до трех костных элементов с соотв. бороздами сгибания и хорошо развитым ногтем. Угол сочленения постаксиального пальца по отношению к пятому лучу чрезвычайно изменчив (т.e. <30°-180°). В большинстве случаев дополнительный палец остается не функциональным и может создавать сложности для повседневной жизни. Этот тип наследуется на аутосомно доминантный признак с заметной пенетрантностью (~68%) [14, 31].

Figure 2. Schematic diagrams of autopods depicting post-axial polydactylies.

Имеются доказательства существования аутосомно рецессивного типа post-axial type A (OMIM-263450) [32]. В case-control клиническом эпидемиологическом исследовании Castilla et al. [33] обследовали 6586 индивидов с постаксиальной полидактилией (типы A и B не вычленялись). С помощью сложного сегрегационного анализа авт. установили очень высокую наследуемость для этого состояния и эффект главного рецессивного гена [33]. Два постаксиальных рецессивных типа были картированы на хромосомах 13q13.3-q21.2 и 4p16.3 (ZNF141), соотв. [34, 35].

Post-axial type B

При постаксиальном типа B, наиболее многочисленном типе полидактилии в разных популяциях дополнительный палец был рудиментарным ч пределах от небольшого бугорка с ульнарной стороны пятого пальца до сходного с шипом выроста в 2-3 см. длиной початок-подобного 'pedunculated postminimus', который обычно содержит костный элемент и ноготь (Fig. 2b) [5]. Место сочленения этого выроста вдоль пятого пальца варьирует и обычно представлено небольшим кожным мостиком. Верхние конечности и левая рука затрагиваются чаще всего [6]. Генетика этого типа, как полагают, довольно сложна, а пенетрантность оценивается как ~43% [5].

Постаксиальные типы A и B рассматриваются как два самостоятельных и генетически отличающихся состояния, это обусловливает их независимое появление и разные паттерны сегрегации [5, 3]. Однако в некоторых сообщениях утверждается, что оба типа встречаются в одной и той же родословной и/или у индивидов [31]. Исследования по картированию выявили, что существуют, по крайней мере, 4 самостоятельные аутосомно доминантные типа (PAPA1-4), все они обнаруживают фенотипы A и B, одновременно (Table 1). PAPA1, как известно, вызывается мутациями в GLI3 и ZRS/SHH [30, 21]. Следовательно, нет молекулярных доказательств, что доминантно сегрегирующие фенотипы A и B генетически разнородны.

Complex and other polydactylies

Эта категория включает полидактилии, которые не согласуются с семейными фенотипами.

Mirror-image polydactyly of hands/feet: seven fingered hand without thumb (OMIM-135750)

Существуют зеркальные удвоения задних пальцев и передние пальцы замещаются задними, но в обратном порядке, т.е. добавочные пальцы располагаются в нисходящей последовательности от центрального пальца (напр., 5-4-3-2-3-4-5), при этом отсутствуют большие пальцы рук или ног (Fig. 3a) [3]. Martin et al. [36] описали семью, в которой затронутые субъекты имели полное удвоение всех пальцев с 9 пальцами справа и 10 пальцами слева, образующими конфигурацию типа бутона розы с обеих сторон. Mirror-image polydactyly (MIP) сегрегирует как аутосомно доминантный признак.

Figure 3. Schematic diagrams of autopods showing complex and other polydactylies.

Изолированная MIP очень редка, т.к. она обычно наблюдается как часть Laurin-Sandrow syndrome (OMIM-135750), который характеризуется удвоением локтевой и/или малоберцовой кости, агенезом радиальной и/или тибиальной кости, удвоением среднего, безымянного пальца и мизинца при отсутствии большого пальца. Повторяющееся вовлечение трубчатых костей верхних или нижних конечностей ведет к предположению о существовании трех наследуемых типов MIP: (i) дефект тибии с PPD редкое аутосомно доминантное образование с варьирующей пенетрантностью и экспрессивностью; (ii) агенез тибии и зеркальное расположение пальцев стопы; и (iii) ulnar и fibular dimelia [3].

Один тип MIP вызывается мутациями в MIPOL1, локализованном на хромосоме e14q13 [37]. Кроме того, MIP с уродствами нижних конечностей вызывается мутациями в PITX1 [38].

Haas type: extra digital ray with extensive syndactyly (OMIM-186200)

Haas типа полисиндактилия проявляется как полное кожное слияние всех пальцев, что сопровождается присутствием дополнительных пре- и постаксиальных лучей в ткани (Fig. 3b) [39]. Из-за обширной синдактилии сгибание пальцев ограничено и объединение пальцев придает рукам чашеобразный вид.

Haas типа аномалия обычно классифицируется как типа IV синдактилия [29]. Генетическая гетерогенность засвидетельствована при Haas полисиндактилии и связана с мутациями в GLI3 и ZRS/SHH, известными, как вызывающие эту аномалию [30, 21].

Central polydactyly

Центральные полидактилии также обозначаются как 'скрытые' дупликации они могут присутствовать как масса ткани в средней части рук, при этом обычны синдактилии и даже synonychia. Однако не все центрального типа полидактилии скрыты (Fig. 3c). Центральные полидактилии подобно дупликациям указательного пальца обычно наследуются аутосомно доминантно [27]. Аномалии часто двухсторонние, хотя руки с разных сторон могут иметь деформации разного типа (центральное расщепление или сложная синдактилия). Безымянный палец удваивается наиболее часто, это сопровождается длинным лучом, оба типа более распространены, чем дупликации указательного пальца [3].

Palmer/ventral and dorsal polydactyly

Очень редкое и необычное представление полидактилии является добавочные пальцы, возникающие с дорсальной или вентральной стороны аутопода. Это может быть представлено как минорный кожный придаток или частично развитый пальцевой луч или полностью развитый палец с или без ногтя и внедренный в аутопод или ладонь как колышек (Fig. 3d). В зависимости от степени роста, артикуляции и мускулатуры добавочный палец может быть подвижным и активным. На руке описано ладонное/вентральное происхождение подвижного дополнительного пальца [40]. Сходным образом, описан дополнительный палец, возникающий из дорсальной поверхности стопы [41]. Эмбриологически этот дополнительный палец выглядит как производное от пальцевого набора вдоль переднезадней оси в поле конечности, исходя из дорсальной или вентральной поверхности аутопода.

Syndactyly as a part of polydactyly

Паттерны тканей вокруг определенных пальцев обычно сопровождают полидактилию. Фактически взаимоотношения полидактилии и синдактилии столь интимны, что это может использоваться для их распределения по категориям. Напр., синдактилия является ключевым признаком PPD типа IV [3]. При TPT-polydactyly, складки ткани обнаруживаются между первым и вторым пальцами и третьим, и четвертым, пятым пальцами. При более экстремальном типе TPT (т.e. TPT с отсутствием тибии), синдактилия наиболее сильно воспроизводит полидактилию Haas [9]. При изолированной PPD стоп, имеется слияние собственно пальца и добавочного пальца ног. Полидактилии с комбинированными пре-аксиальными и постаксиальными типами могут также сопровождаться синдактилией и обнаруживается обычно слияние четвертого и пятого пальцев рук и ног [13]. При постаксиальном типе A, частичная кожная синдактилия затрагивает пальцы с 4-го по 5-й (или с 5-го по 6-ой) и со второго по третий (или с 5-го по 6-ой) на ногах [13, 5]. Синдактилия в особенности сопровождает рецессивный тип A [32]. Полная синдактилия обычно наблюдается при зеркальной полидактилии [3].

Two candidates, GLI3 and SHH enhancer ZRS/SHH lump six distinct polydactyly types

На базе их этиологии некоторые исследователи выделяют два основных типа пре-аксиальных полидактилий. В первом типе дополнительные пальцы, возникающие в результате удвоения большого пальца рук, тогда как во втором типе добавочный большой палец материализуется в результате различных расщеплений исходного большого пальца [42]. В случае постаксиальной полидактилии также возможны два разных механизма: первый, дополнительный палец может возникать из массы чрезмерного количества клеток в области конечности и второй факторы внешней среды или стохастические факторы запускают формирование дополнительного пальца [17].

Современные молекулярные данные, включая картирование и исследования мутаций подтверждают, что тяжелые клинически различаемые полидактилии имеют общую генетическую основу. Мутации двух разных факторов, т.e. GLI3 и SHH энхансера ZRS/SHH, вызывают, по крайней мере, 6 типов полидактилий, т.e. PPD1, PPD2, TPT-PS, PPD4, PAPA1 и Haas типа (Table 1; Fig. 4). Эти находки демонстрируют не только жизненно важную роль этих генетических факторов в контроле количества пальцев, но и также интимную функциональную связь между GLI3 и SHH во время развития конечностей.

Figure 4. Schematic depiction of the growing limb bud

Чтобы понять этиологию полидактилии необходимо понять ключевые события, лежащие в основе развития конечностей и морфогенеза пальцев и роль Shh и Gli3 на животных моделях. У человека эмбриогенез конечностей происходит между 4 и 8 неделями беременности. Зачаток конечности растет как скопление клеток из латеральной пластинки мезодермы, покрытый слоем клеток эктодермального происхождения. Специфические сигнальные центры развиваются в растущем поле конечности, которые управляют формированием паттерна и образованием качественных особенностей воль переднезадней оси [17].

Sonic hedgehog (Shh) является одним из трех сигнальных центров в растущей коне6чности и оперирует из заднего конца (Shh-конец или зона поляризующей активности) зачатка конечности (Fig. 4a). Shh передача сигналов является жизненно важной для определения количества и качественных особенностей пальцев. В конечностях мыши специфический градиент Shh формирует паттерн передних пальцев, а продолжительность времени пребывания клеток в регионе пролиферации, подвергающихся непосредственному влиянию передачи сигналов Shh формирует паттерн задних пальцев [43]. Белок Gli3 антагонист Shh, экспрессируется на переднем конце (т.e. на противоположном Shh-концу, Fig. 4b). Gli3 сам по себе является нижестоящим медиатором пути Shh и этот путь включает несколько генов, которые вызывают аномальные фенотипы у человека, будучи мутантными (напр. PTC1, CBP, Smo, Twist, GLI1 и dHand) [44]. Gli3 выполняет двойную функцию: полной длины GLI3 действует как активатор (GLI3A) пути Shh, тогда как его укороченная форма GLI3R, действует как репрессор Shh [45]. Соотв. баланс между GLI3A и GLI3R специфицирует количество пальцев и их характеристики в конечностях (Fig. 4b, c).

Образование правильного количества пальцевых лучей коррелирует с размером пальцевой пластинки в аутоподе, который зависит от количества доступной ткани. SHH, путем влияния на скорость пролиферации клеток в пластинке конечности воздействует на количество доступной ткани в аутоподе [17]. Более того, эктопический источник добавочных пальцев в растущей пластинке конечности также возможен за счет минорных нарушений внешних или стохастических факторов во время морфогенеза пальцев. Во время морфогенеза пальцев пальцы становятся разграниченными и формируют пальцевые лучи, которые отделены с помощью сплюснутой межпальцевой ткани. Пальцы будут формировать пальцевые лучи, а межпальцевая ткань будет исчезать посредством апоптоза. Простая генерация раны или минорное физическое нарушение в межпальцевой ткани достаточно для активации хондрогенного фенотипа, приводящего к добавочным пальцам [17]. Это может, по крайней мере, частично объяснить, почему большинство полидактилий возникает случайно, изолировано без признаков дальнейшей передачи в семье.

Разнообразие фенотипов в конечностях, вызываемых мутациями в GLI3 или ZRS/SHH отражает сложность их взаимодействия, а также чрезвычайную важность пути, контролирующего количество пальцев. Однако в основе запутанности полидактилий лежит генетическая гетерогенность. Существует множество фенотипов полидактилий пре-аксиальных и постаксиальных, которые не ассоциируют с мутациями в GLI3 или ZRS/SHH [46]. Благодаря широкой фенотипической вариабельности особенно при пре-аксиальном типе I и постаксиальном A и/или B, лежащая в основе существенная генетическая гетерогенность ожидается между популяциями и этническими группами. Очевидно, что многие генетические факторы, участвующие в этиологии полидактилии/уродств конечностей, всё ещё не идентифицированы, что также подчеркивается чрезвычайным количеством аномалий/синдромов, которые сопровождаются полидактилией [11]. Разработка передовых методов позволит вычленить стохастические факторы, ответственные за обширное количество спорадических полидактилий.

Polydactyly: phenotypes, genetics and classification 1. S. Malik Clinical Genetics Volume 85, Issue 3, pages 203-212, March 2014

Polydactyly: phenotypes, genetics and classification
1. S. Malik
Clinical Genetics Volume 85, Issue 3, pages 203-212, March 2014