Шизофрения тяжелое психиатрическое заболевание с подсчитанной lifetime распространенностью в 1%. Её основные признаки это галлюцинации, обман чувств, измененная эмоциональная реактивность, нарушение познавательной способности и нарушенное поведение. Она часто протекает хронически и большинство пациентов плохо отвечают на медикаментозное лечение и страдают частыми рецидивами. Она накладывает значительное бремя на пациентов , их семьи и общество.

Эпидемиологические, фармакологические и нейробиологические исследования продвинули наше общее понимание этиологии шизофрении (1-3); сегодня общепринято, что во многих случаях источник болезни лежит в раннем нейральном развитии и что синаптические дисфункции и измененные нейральные контакты скорее всего важны для её патогенеза. Однако это не влияет на специфическую патофизиологию или новые терапевтические мишени, следовательно, не существует лабораторных тестов, способствующих диагностике, которая поэтому остается клинической и синдромной (Fig. 1). Существует обстоятельная необходимость понимания патогенеза нарушений, чтобы улучшить диагностику и лечение.

Figure 1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV) diagnostic criteria for schizophrenia.

Genetic epidemiology and genetic architecture

Генетические эпидемиологические исследования постоянно обнаруживают, что шизофрения высоко наследуемая с с подсчитанной наследуемостью приблизительно в 80% (4). Окончательное подтверждение генетической архитектуры нуждается в аттрибуции высокой пропорции вариантов риска, чтобы специфицировать аллели чувствительности, условие, которое не встречается при любом сложном нарушении. Несмотря на это доступны данные из генетической эпидемиологии и молекулярной генетики, составляющие основу для разработки рациональных стратегий исследования и идентификации их вариантов. Уже несколько лет доминирующей гипотезой, управляющей ходом исследований является common-disease-common-variant (CDCV) гипотеза. Это аргументируется тем, что генетическая чувствительность управляется общераспространенным аллелем (частота минорного аллеля > 0.01). Базируясь на комбинации представлений популяционной генетики и pragmatics (5), её ключевым предсказанием является то, что genome-wide association studies (GWAS) общераспространенных вариантов может быть использовано для картирования локусов, вносящих вклад в общераспространённые болезни. Для многих заболеваний GWAS оказалось успешным, но в целом эффект размера приблизительно идентифицированных общераспространенных аллелей оказался меньше, чем ожидалось (вероятность успешного исхода менее 1.5), и даже для тех заболеваний, где имеется большое количество аллелей риска, лишь небольшая пропорция варианс в риске была объяснена. Существует множество споров относительно причин т. наз. отсутствующей наследуемости, но, по-существу, это скорее всего отражает одну или обе из следующих возможностей (6). Или эффект размеров типичных общераспространенных аллелей риска слишком мал, чтобы быть установленным при строгих уровнях достоверности к данным исследований или причинные варианты не находятся в сильном linkage disequilibrium (LD) с single nucleotide polymorphisms (SNPs), которые были генотипированы, наиболее вероятным объяснением является то, что причинные варианты слишком редки. Имеется убедительное подтверждение, для некоторых фенотипов, напр., рост (6) и шизофрения (7), первое объяснение приложимо примерно к половине генетических варианс. Но также ясно, что низкая частота или редкость аллелей, которые отлавливаются c помощью GWAS также вносят существенный вклад в общераспространенные фенотипы (8-11).

Считается, что т.к. вследствие селективного давления, которое происходит от низкой плодовитости тех, кто затронут, относительный вклад аллелей с низкими частотами в общераспространенные болезни, скорее всего, будет более сильным для нарушений, таких как аутизм и шизофрения (12, 13). В самом деле некоторые сторонники модели common disease-rare variant (CDRV) подтвердили что генетический риск для этих нарушений может быть целиком обусловливаться c помощью ультра редких высоко пенетрантных вариантов, тогда болезнь будет поддерживаться в популяции несмотря на негативный отбор по новым мутациям. Споры между CDCV и CDRV гипотезами в отношении шизофрении были поляризующими, но т.к. многие эмпирические данные стали доступными, то возник существенный нюанс во мнении, связанный со спектром аллелей риска, общераспространенными и редкими, эффектами крупными и небольшими, но каждый аллель вносит вклад только в небольшую фракцию общей популяционной изменчивости (13-17). Такое мнение согласуется с популяционной генетической теорией (5, 18, 19) и с так наз. смешанной моделью шизофрении (20); она также получила существенное подтверждение в недавнем геномном исследовании (21).

Early genetic and genomic studies

Работы по психиатрической молекулярной генетике начались с исследований сцепления небольшого количества мультиплексных семей с целью выявления аллелей высокой пенетрантности и изучения функциональных генов кандидатов. Они продвинулись к крупномасштабным исследованиям сцеплений и анализу положения генов кандидатов, а также к исследованиям микроскопических хромосомных аномалий. Описаны тысячи функциональных исследований генов кандидатов, но отсутствовали строго повторяющиеся находки (22). Без сомнения это явилось отражением, по крайней мере, частично не только нашего ограниченного понимания патофизиологии, но и также того факта, что огромное большинство исследований обладало недостаточной мощностью, чтобы выявлять общераспространённые аллели с малыми эффектами или редкие аллели с большим эффектом. Positional исследования, по-видимому, боле успешны; потому что небольшое число многообещающих генов чувствительности участвовало во множественных генетических исследованиях (22, 23). Те, для которых доказательства были более сильными, были NRG1, DTNBP1, DAOA и DISC1. Данные, согласующиеся с вовлечением этих генов в шизофрению были дополнительно получены в исследованиях расширенных и промежуточных фенотипов, принципиально neurocognitive и neuroimaging, и при анализе экспрессии генов и др. аспектов нейробиологии. Однако, несмотря на эту впечатляющую массу доказательств, не идентифицировано однозначно ни одного случая специфического аллеля риска в популяционных исследованиях и ни одного случая сильного и постоянного (один и тот же аллель или гаплотип в разных исследованиях) генетического доказательства, равного тем генам, которые, как известно, участвуют в др. сложных нарушениях. Детальное обсуждение генетических исследований и эндофенотипических подходов вне задач данной работы и оно описано в др. месте (24, 25).

Recent genomic studies

Недавние успехи в геномной технологии сделали возможным новую волну генетических исследований сложных болезней. Они позволили исследователям проводить GWAS на крупных выборках пациентов и контролей для получения доказательств роли распространенных вариантов риска и геномные исследования, по крайней мере, одного класса относительно слабо распространенного варианта, субмикроскопических хромосомных аномалий, часто обозначаемых как вариации числа копий (copy number variations (CNVs)).

Genome-wide association studies

Кстати, число локусов исследованных с помощью GWAS для шизофрении точное с геномными уровнями статистической достоверности (Table 1). Как и в случае др. сложных заболеваний вероятность успешного выхода мала. а идентифицированные локусы объясняют лишь очень незначительную пропорцию генетического риска, но анализ слабо ассоциированных аллелей (14) показал, что приблизительно половина генетического риска приписывается очень большому количеству аллелей (возможно тысячам), многие из которых распространены и с малым эффектом. Эта находка была также подтверждена и у не европейцев (26), и, что важно, на выборке case-parent trios, которая исключает популяционную стратификацию в качестве объяснения (27).

Table 1. SNPS associated with schizophrenia and BD in GWAS published to date
Chromosome	Gene	Odds ratio		Reference(s)	Associated disorder(s)
Chromosome	Gene	Sz	BD	Reference(s)	Associated disorder(s)
SNPs, single nucleotide polymorphisms; GWAS, genome-wide association studies; Sz, schizophrenia; BD, bipolar disorder.
2	ZNF804A	1.08–1.38	1.14–1.17	(28–31)	Sz
					BD
18	TCF4	1.20–1.30		(32)	Sz
11	NRGN	1.13–1.19	1.14	(32, 33)	Sz
					BD
6	Extended region MHC	1.13–1.36	1.09–1.14	(14, 32–34)	Sz
					BD
12	CACNA1C	1.13–1.15	1.18	(35, 36)	Sz
					BD
10	ANK3		1.40	(35)	BD
3	PBRM1	1.30	1.14	(33, 37)	Sz
					BD

Многие аллели риска, идентифицированные при GWAS шизофрении, такие как ZNF7804A, MHC и NRGN также были задействованы в bipolar disorder (BD) (31, 33). Кроме того, аллели риска для BD, такие как те, что при PBRM1 и CACNA1C также задействованы и при шизофрении (33, 36, 38). Эти находки указывают на существенное перекрывание распространенных аллелей риска, отвечающих за чувствительность к двум разным нарушениям, заключение, которое подтверждено анализом большого числа слабо ассоциированных аллелей (14, 39) и недавно в исследовании крупной семьи (40).

Подобно шизофрении, BD это тяжелое психиатрическое заболевание. Оно характеризуется нестабильностью настроения у пациентов обычно претерпевающих периоды повышенного расположения духа (мания или гипомания) и периоды низкого настроения (депрессии). Во время маниакальных эпизодов пациенты переживают психотические симптомы, сходные с таковыми, переживаемые пациентами с шизофренией. Различия между шизофреническим психозом и биполярным психозом впервые предположены психиатром Emil Kraepelin почти 100 лет тому назад. Клинические работы и исследования в психиатрии в большинстве своем осуществлялись, исходя из предположения, что шизофрения и BD являются самостоятельными клиническими единицами с разными подлежащими болезненными процессами и лечениями. Однако в клинической практике многие пациенты имели отличающееся настроение и психотические симптомы, которые не совпадали с современными диагностическими категориями. Недавние доказательства от GWAS и др. исследований внесли вклад в вопрос законности binary categorical диагностической классификации этих нарушений и показали значение того, как они сближаются в научной и клинической перспективе (41, 42).

Имеется ряд др. важных значений находок с помощью GWAS в шизофрении и др. нарушениях (21). Во-первых, комбинированный эффект широко распространенных аллелей риска, хотя и существенный, всё же недостаточен для объяснения всего генетического риска шизофрении и редкие аллели, скорее всего, играют роль. Во-вторых, комбинированный анализ, GWAS шизофренических выборок, скорее всего, станет доступным в ближайшем будущем (~30,000 случаев и более 40,000 контролей) и выявит не только минорные распространенные аллели риска на геномном уровне достоверности и это сможет объяснить лишь небольшую пропорцию риска. В-третьих, доказательства др. распространенных признаков, указывающих на идентичность сопричастных генов, д. подчеркивать возможные механизмы болезни. При шизофрении и BD, несмотря на относительное небольшое количество идентифицированных болезненных локусов, уже имеются примеры этого. Напр., идентификация в качестве аллелей риска CACNA1C и NRGN указывает на вовлечение постсинаптического притока кальция, передачи сигналов и синаптическую чувствительность, тогда как неопубликованные данные обнаруживают достоверную геномную ассоциацию с mir137 и 4 др. генами, предположительно, замалчивамыми с помощью microRNA 137 (кодируемые с помощью mir137) строго подтверждают участие нейрональных онтогенетических функций, регулируемых этой молекулой (43).

CNV studies

Субмикроскопические делеции и дупликации сегментов ДНК, известны как CNVs, являются важным источником индивидуальной геномной изменчивости. CNVs могут быть выявлены с помощью различных платформ, включая те, что используются для GWAS. Помимо своей роли в ряде несвязанных синдромов, CNVs недвусмысленно участвуют в общих нарушениях и, в частности, в нарушениях нейрального развития, таких как аутизм и умственная отсталость (MR) (21, 44). В ряде исследований было установлено, что груз редких (менее 1%), крупных (более 100 kb) CNVs увеличивается при шизофрении (45-48). Более того, анализ крупных баз данных GWAS позволили идентифицировать индивидуальные CNV локусы, как отвечающие за риск с высокой степенью статистического доверительного интервала. Эти локусы следующие 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1 и 22q11.2 (44) (Table 2). Эти редкие относительно ассоциированных SNPs (контрольные частоты обычно менее 0.001), которые кумулятивно затрагивают 2-3% случаев и хотя не полностью пенетрантны, вызывают довольно большие эффекты на индивидуальный риск заболеть, с подсчитанным ORs для шизофрении 3-20 (49, 50) (Table 2). Они также отвечают за риск возникновения ряда фенотипических отклонений нейрального развития, включая аутизм, MR, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) и идиопатическую генерализованную эпилепсию (15, 51). Это указывает на то, что шизофрения может рассматриваться как один из типов фенотипического проявления нарушения, при этом форма фенотипического отклонения нейрального развития, скорее всего, зависит от комбинации генетических (редких, распространенных и полигенных) и средовых факторов и возможно случайностей (52). Интересно, что в противоположность находкам с распространенными аллелями имеется очень мало доказательств, сто с шизофренией ассоциированные CNVs обеспечивают риск BD. В самом деле, в целом CNVs действительно менее распространены при BD, чем в контроле, (53) эта находка недавно воспроизведена др. (54).

Table 2. Copy number variations (CNVs) associated with schizophrenia
Locus	Copy number change	Odds ratio	Reference(s)	Associated disorder(s)
Only replicated loci shown. Odds ratios are not available for all CNVs. In order to construct an odds ratio frequency in controls is required. This is often not available for rare variants. NA, not available; Sz, schizophrenia; MR, mental retardation; ADHD, attention deficit hyperactivity disorder; BD, bipolar disorder; HNPP, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; OCD, obsessive compulsive disorder.
1q21.1	Deletion Duplication	6.6–15.54	(45, 46, 48, 55–58)	Sz, MR, seizures, autism
		3.7–4.5
2p16.3 (NRXN1)	Deletion Duplication	7.5–8.97	(45, 48, 56–63)	Sz, MR, aeizures, autism
		NA
3p26.1	Deletion Duplication	NA	(45, 47)	Sz, MR, autism
		NA
3q29	Deletion	17	(45, 57, 62, 64)	Sz, MR, autism
5p13.2	Deletion Duplication	NA	(45, 58)	Sz
		NA
7q11.2	Duplication	NA	(45, 47)	Sz
7q22.1	Duplication	NA	(45, 65)	Sz
7q36.3	Deletion Duplication	NA	(47, 48, 57, 66)	Sz
		4–8.26
15q11.2	Deletion Duplication	1.94–2.8	(48, 55, 58, 62)	Sz, MR, autism
		NA
15q13.1	Duplication	NA	(59, 65)	Sz
15q13.3	Deletion Duplication	9.9–12.1	(46, 55, 57, 62)	Sz, MR, seizures
		NA
16p11.2	Duplication	8.3–26.3	(45, 63, 66–68)	Sz, MR, seizures, autism, ADHD, BD
16p13.1	Deletion Duplication	NA	(48, 56, 62, 69, 70)	Sz, MR, autism, ADHD
		2.98–3.27
17p12	Deletion	7.82	(48, 62)	Sz, HNPP
17q12	Deletion Duplication	∞	(62, 71)	Sz
		NA
22q11.2	Deletion	21.6–∞	(46–48, 55, 57, 58, 63, 72)	Sz, MR, autism, ADHD, OCD, anxiety, depression

Кстати, исследования CNV были использованы только для детекции относительно редких событий с относительно значительным размером эффекта и следует ожидать, что д. существовать спектр аллелей, включая даже довольно редкие CNVs с одинаковым или более крупным эффектом размера и CNVs с более незначительным эффектом размера, но которые более широко распространены, а также те, что не распространены и с малым эффектом, которые довольно трудно определить. Вполне возможно, что количество сопричастных CNVs будет увеличиваться с использованием платформ с лучшим разрешением и более крупных выборок. Т.к. кажется вполне возможным, что только фракция CNV в локусах чувствительности идентифицируется, то важно задаться вопросом, до какой степени находки смогут отражать биологию болезни. Многие ассоциированные CNVs распространяются на множественные гены и не совсем ясно, какой из них имеет отношение к патогенезу. Исключение составляет делеция NRXN1, которая крепко ассоциирует с шизофренией (73, 74) (Table 2) и обнаруживается также при др. нарушениях нейрального развития. NRXN1 кодирует в пресинаптических нейронах молекулу клеточной адгезии neurexin 1, подчеркивая важность аномалий функционирования синапсов при шизофрении и предлагая более специфическую гипотезу касательно природы таких аномалий (75). Было также предположено, что существует также общее обогащение генами, участвующими в синаптической функции среди генов (CNVs), нарушенных при шизофрении (45, 76, 77), но это заключение является условным и ожидает применения аналитических подходов, которые бы прояснили ряд важных затруднений (78).

Conclusions

Recent advances in genomic technology, particularly the application of GWAS platforms, have led to significant new findings in schizophrenia. Positive results have been obtained from the study of both common and rare variants and indicate a spectrum of risk alleles of variable frequencies and effect sizes, but with each allele contributing only a small fraction to population variance (14, 15, 79).

Overall, GWAS in schizophrenia have lagged behind those in other common diseases, mainly because of the difficulty in amassing sufficiently large samples of adequately phenotyped cases. Studies to date have generally been based on a few thousand cases and controls and will therefore only have identified a small fraction of the loci that could be revealed by larger samples. Indeed comparison with GWAS of other complex diseases and traits suggest that schizophrenia is not atypical in regard to the number of robustly identified loci per size of sample studied and we can expect a greater number of such loci to be identified by larger studies; such studies will also identify the rank order of loci with greater reliability thus benefiting pathway analyses (80).

In addition, although some classes of CNVs are likely to be detected by current GWAS technology, other classes of CNV as well as other types of rare variants are not. As the prospect of affordable genome-wide resequencing becomes more realistic, interest is increasing with the possibility that rare single-base mutations and small insertions and deletions might play a significant role in common diseases. To date, next-generation sequencing studies in schizophrenia have been restricted to those of candidate genes and no such variants have been implicated in the disorder at robust levels of support.

Given the marked reduction in fecundity seen in schizophrenia and the consequent negative selection, mutations that confer a large effect on risk are expected to be rare in the population, and where they occur in multiple unrelated individuals, this will often be so through independent new mutations. A role for de novo CNVs in schizophrenia has been suggested (47), with an increased rate of de novo CNVs seen in sporadic cases. It is likely that other classes of de novo mutation including point mutations and small insertion and deletion mutations will play a significant role in schizophrenia and other neurodevelopmental disorders (5). The study of these highly enriched pathogenic mutations may aid the identification of specific disrupted genes and functionally related proteins that can provide insight into disease pathways. However, the relative contributions of rare inherited mutations, common variation and de novo events remain uncertain and will only be resolved empirically by further adequately powered studies.

From a clinical perspective, perhaps one of the most interesting findings from SNP and CNV studies of schizophrenia is the overlap of risk alleles with other psychiatric and neurodevelopmental disorders. There has been much recent discussion regarding the validity of current categorical classification systems in psychiatry (42) and efforts to improve these systems are in progress (81)(82). The diagnosis of many psychiatric disorders including schizophrenia and BD relies entirely upon clinical features with no validating biomarkers or diagnostic tests. There is therefore no compelling reason to believe that these diagnostic categories reflect discrete pathophysiological processes. GWAS of SNPs in schizophrenia and BD convincingly show overlap in the genetic risk of these disorders, calling into question the dichotomous view of functional psychosis. Furthermore, the finding that CNVs confer susceptibility to a range of neurodevelopmental phenotypes including autism, MR, ADHD and idiopathic generalized epilepsy, suggests that schizophrenia might best be viewed as one type of phenotypic expression of neurodevelopmental disorder, with the form of phenotype dependent upon a combination of genetic (rare, common and polygenic) and environmental factors, and possibly chance (83). It is hoped that future genetic research will translate into improved understanding of pathogenic mechanisms, improved disorder classification and the development of new interventions to benefit patients, their families and wider society.

Recent genomic advances in schizophreniaJL Doherty, MC O’Donovan, MJ OwenClinical Genetics Volume 81, Issue 2, pages 103–109, February 2012 | DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01773.x

Recent genomic advances in schizophrenia
JL Doherty, MC O’Donovan, MJ Owen
Clinical Genetics Volume 81, Issue 2, pages 103–109, February 2012 | DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01773.x