Посещений:
НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нарушения обоняния

Smell and the Degenerating Brain An impaired sense of smell is one of the earliest symptoms of Alzheimer’s, Parkinson’s, and some other neurodegenerative diseases. Could it be a useful diagnostic tool?
Richard L. Doty
The Scientist, October 1, 2013



James Black, 62-летний Лондонский таксист обратился к своему доктору с жалобами на затруднения с памятью и перемежающиеся периоды спутанности, которые он испытывает 2 года. Второстепенное значение для причин происшествий имели плохая концентрация и проблемы со зрением, заставившие его уйти с работы. Его жена сообщила, что боле 10 лет James также испытывает затруднения с восприятием запахов- hyposmia, что было подтверждено тестированием обоняния. Его нейрологическое обследование выявило, что он страдает от повреждений фронтальных долей головного мозга. В конце концов у него была диагностирована болезнь Альцгеймера (AD), наиболее распространенная причина деменции.1

OLFACTORY DIAGNOSIS: Patients with Parkinson's disease (PD; bottom row) have fewer dopamine tranporters (labeled with radioactive ligands in brain scans on right) than healthy controls (top row). Because PD patients have associated olfactory loss, smell testing can help diagnosticians differentiate between PD and other neurodegenerative diseases that also show a decline in brain dopamine receptors. COURTESY OF JACOB DUBROFF

Ситуация с James's не уникальна. Потеря обоняния не только ранний предупреждающий сигнал о AD, но и также о болезни Паркинсона (PD) и некоторых др. нейрологических заболеваний, возникающий задолго до появления классических клинических симптомов. Как только такие симптомы начинают проявляться, оценка способности обоняния -которая легко осуществляется с использованием доступных коммерческих тестов-может помочь в установке правильного диагноза и в стратегии лечения. В самом деле, ряд болезней часто неправильно диагностируется как AD или PD, такие как тяжелая депрессия или прогрессивный supranuclear паралич, не сопровождаемые нарушениями обоняния.
Важно, что некоторые нарушения часто неправильно диагностируются как PD, которая не отвечает на L-DOPA и др. лекарства, которые повышают dopamine, нейротрансмиттер, участвующий в контроле двигательной функции. Такие агенты наиболее эффективны в лечении пациентов с PD. Т.о., проверка обоняния может быть предложена врачом, чтобы предсказать будут ли пациенты в полной мере реагировать на эти лекарства. У пациентов от слабой до умеренной степени AD, тестирование обоняния указывает на чувствительность к donepezil, лекарству, которое улучшает когнитивную функцию у некоторых пациентов.2 В свете этих и др. находок, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology и др. профессиональные организации подтверждают тестирование обоняния для диагностики AD и PD. Несмотря на это важность обоняния при этих болезнях в основном не учитывается и такое тестирование не стало рутинным в нейрологических клиниках.

Predicting decline


Многочисленные исследования с использованием количественных тестов обоняния в попытке идентификации пожилых лиц с отсутствием симптомов, у которых, скорее всего, разовьются когнитивные и моторные симптомы, указывающие на нейродегенеративные заболевания. В пионерском исследовании, опубликованном в 1999, Amy Bornstein Graves и её сотр. из University of South Florida применили 12-item версию University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT), названный B-SIT, к 1604 проживающих в домах для престарелых, которые не обнаруживали признаков деменции.3 В ходе двухлетнего исследования тест на обоняние оказался наилучшим предсказателем снижения когнитивной функции, чем показатель глобального когнитивного теста. В общем индивиды, которые не ощущали запахи и которые имели, по крайней мере, один аллель APOE-4-фактор генетического риска AD-почти в 5 раз обнаруживали большую склонность к снижению когнитивной функции, чем того же возраста обитатели без ygfheitybq обоняния и которые не имели такого аллеля. Этот риск повышался почти в 10 раз у женщин, тогда как у мужчин он увеличивался только втрое. Обладание, по крайней мере, одним аллелем APOE-4 в отсутствие потери обоняния не увеличивало достоверно риск будущих когнитивных нарушений.
Оценка обонятельной способности может гарантировать правильный диагноз и правильное лечение при нейродегенеративных болезнях.
Относительно недавнее исследование 1092 старых персон с отсутствием признаков деменции (в среднем в возрасте 80 лет) из многонационального сообщества New York City также выявило ассоциацию между потерей обоняния и когнитивной функции. Индивиды как с mild cognitive impairment (MCI) , так и с потерей памяти имели низкий показатель при UPSIT на 40 запахов, по сравнению с теми, то имели MCI, но не обнаруживали потери памяти. Показатели UPSIT также коррелировали с возрастом, некоторыми измерениями когнитивной функции и объемом гиппокампа, структуры, связанной с памятью.4
Исследователи выявили также связь между дисфункцией обоняния и PD. В 1990s, G. Webster Ross с коллегами из University of Hawaii использовали B-SIT у 2276 старых мужчин без симптомов японского происхождения (средний возраст в начале исследования составлял 80 лет). После приведения в соответствие по возрасту, курению и др. вредным привычкам, те субъекты, чей первоначальный показатель обонятельного теста падал до уровня 25%, были в 5 раз более склонны к возникновению PD, чем те, у которых показатель обонятельного теста не снижался ниже 25%. Спустя 4 года у 35 был клинически диагностирована PD.5
Дальнейшее подтверждение участия обоняния в PD получено в 2004, когда Mirthe Ponsen и его помощники из Vrije Universiteit in Amsterdam опубликовали исследование 361 бессимптомных родственников первой степени родства пациентам с PD , они установили, что те у которых показатели обонятельного теста были достоверно ниже нормы с большей вероятностью обнаруживают PD спустя два года по сравнению с теми, что не имели нарушений обоняния.6
Кроме того, Ponsen измеряли степень дегенерации регионов головного мозга, ассоциированных с двигательной дисфункцией при PD. Пациентам инъецировали радиоактивно меченный агент, который соединялся с транспортером dopamine, ответственным за перемещение dopamine обратно в нейроны головного мозга после его высвобождения в синаптической расщелине, затем измеряли величины такого связывания с использованием гамма-лучевых камер-техники. известной как single-photon-emission computerized tomography (SPECT). Чем меньшее связывание обнаруживалось, тем значительнее повреждения в интересующих клетках.
При оценке спустя два года у 40 родственников с наинизшими показателями обонятельного теста-все они обладали существенным снижением величины связывания транспортера dopamine в начале исследования-диагностирована клиническая PD, тогда как ни один из 38 родственников с наивысшими показателями обонятельного теста не обнаруживал болезни. Спустя 5 лет эти родственники с инициальной потерей обоняния имели, по крайней мере, 10% риск развития клинически диагностируемой PD.7 Если принимать во внимание дегенерацию регионов головного мозга, продуцирующих dopamine, как показывают измерения SPECT, то исследователи подтверждают, что риск развития PD в присутствии hyposmia может составлять 22%.
Такие исследования подтверждают, что тестирование обоняния может иногда предсказать будущее развитие когнитивной, а в случае PD двигательной дисфункции из-за риска дегенеративных заболеваний. Хотя предсказательная сила тестирования обоняния сама по себе невысока, оно конкурирует и даже превосходит ряд др. биомаркеров PD, включая связанные с болезнью метаболиты, обнаруживаемые в спинномозговой жидкости и SPECT обнаружение транспортеров dopamine. Важно, чтобы разрабатывали новые методы, усиливающие предсказательную силу тестирования обоняния. Напр., внутриносовое применение атропина, лекарства, которое усугубляет когнитивную дисфункцию у пациентов с AD, может вызывать большую степень потери обоняния у индивидов без симптомов болезни, которые имеют риск возникновения в будущем деменции-эффект "демаскирования" зарождающейся болезни.8

The root of the problem


SMELL GONE WRONG:
Поскольку дисфункция обоняния может оказаться пригодной для дифференциальной диагностики, но остается факт, что многие нейрологические заболевания обнаруживают довольно эквивалентную потерю обоняния, включая нарушения с невропатологией полностью отличной от таковой при AD и PD, такой как myasthenia gravis, аутоиммунное нарушение, характеризующееся мышечной слабостью.9 Поскольку обонятельная дисфункция является чувствительным индикатором некоторых нейрологических болезней, она не является специфичной для какой-либо одной болезни. Очевидно, что один и тот же патологический процесс участвует в потере обоняния, ассоциированной с большинством или всеми эти нарушениями или обонятельная система просто чувствительна к повреждениям от ряда факторов. специфичных для болезней?
Согласно одной гипотезе дефицит в определенных системах нейротрансмиттеров в основном ответственен за дисфункцию обоняния, которая наступает в связи нейродегенеративными заболеваниями. Основным игроком в этом отношении является базальная холинергическая система переднего мозга, которая участвует в секреции нейротрансмиттера acetylcholine (ACh) во многих областях головного мозга. ACh играет существенную роль во внимании, памяти и обеспечении кортикальной пластичности, включая восстановление функции после повреждений головного мозга.
Холинергические нейроны, которые проецируются от основания переднего мозга в обонятельные луковицы, также непосредственно модулируют нервную активность и ингибируют активность клеток, критических для иммунного ответа на повреждения головного мозга и чужеродные агенты, включая microglia, astrocytes, и oligodendrocytes.10 Когда холинергические и др. нервные клетки, которые проецируются в обонятельные луковицы повреждены, то ингибирование микроглии может быть супрессировано, в результате происходит иммунная активация и секреция воспалительных медиаторов, таких как цитокин tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). (See illustration here.) Хотя низкие уровни TNF-α защищают нервы, высокие уровни индуцируют повреждающее воспаление и даже клеточную гибель. Активированные глиальные клетки и локальный воспалительный процесс, как полагают, вносят вклад в развитие ряда нейродегенеративных болезней и могут также вносить вклад в дегенерацию базальной холинергической системы передего мозга, приводя к нарушению обоняния.
Несколько линий доказательств подтверждают концепцию, что дисфункция холинергической системы играет существенную роль в потере обоняния, наблюдаемой при ряде нейрологических болезней. Во-первых, способность пациентов с PD идентифицировать запахи, как было установлено, коррелирует со степенью холинергической денервации в переднем мозге, как это показывает функциональная картина радиоактивно меченных генов, которые соединяются с ацетилхолиновыми рецепторами.11

HOW WELL CAN YOU SMELL: The University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) is comprised of four booklets of "scratch-and-sniff" odorants, which subjects must identify from a list of alternatives. COURTESY OF SENSONICS

Во-вторых, аутопсии показывают, что нарушения с элементами обонятельной дисфункции обычно сопровождаются существенными повреждениями холинергических структур переднего мозга. Такие повреждения, которые в большинстве случаев проявляются в виде глиозов (реакции глии на повреждения головного мозга) и потерями клеток, менее тяжелые или отсутствуют при болезнях, при которых обонятельная функция сохраняется или менее повреждена, включая депрессию и идиопатическое дрожание. Хотя потеря клеток в холинергических системах базальной части переднего мозга минимальна у пациентов с болезнью Huntington's , при др. нарушениях с заметной потерей обоняния, их холинергическая система тем не менее дисфункциональна. В частности, пациенты, обладающие изменениями в экспрессии choline acetyltransferase (ChAT), которая участвует в синтезе ACh, и везикулярного транспортера acetylcholine, белка, критического для транспортировки ACh из цитоплазмы в синаптические пузырьки.12
В-третьих, др. измерение здоровья холинергических петель (circuit), наз. short-latency afferent inhibition (SAI), также коррелирует с относительными различиями обонятельной функции у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями.13 SAI измеряется с помощью электрической стимуляции сенсорных нервов в руках непосредственно перед активацией моторного кортекса с помощью transcranial magnetic stimulation (TMS), неинвазивной процедуры, при которой электромагнитная катушка на поверхности скальпа используется, чтобы стимулировать кортикальные нейроны. Когда применяется электрическая стимуляция сенсорных нервов непосредственно перед началом TMS, то последующая активация двигательных нейронов в мышцах рук задерживается или ингибируется. При AD и PD, особенно при PD с деменцией, такое ингибирование менее заметно.
Наконец, огромная литература базируется на исследованиях животных и четко связывает обонятельную функцию с холинергическими процессами. Напр., линии мышей, экспрессирующие меньше a7-nicotinic холинергических рецепторов, плохо осуществляют детекцию и дискриминацию запахов по сравнению с линиями, которые имеют больше таких рецепторов. Др. исследования показали, что physostigmine, лекарство. ингибирующее энзим, который снижает количества acetylcholine в синапсах, увеличивает способность крыс различать низкие концентрации запахов.
Много ещё предстоит выяснить о факторах, инициирующих холинергическую дисфункцию, и степень, с которой нарушается регуляция noncholinergic нейромодуляторов, таких как serotonin and norepinephrine, которые вносят вклад в потерю обоняния. Напр., при болезнях, ассоциированных с аномальными агрегатами a-synuclein, tau и β-amyloid (Aβ), неясно, обонятельный дефицит предшествует или сопровождает развитие такой невропатологии. Довольно сильные корреляции обнаружены между показателями обонятельных тестов в очень поздний период жизни и рядом патологических структур в головном мозге после смерти как здоровых старых персон, так и персон с AD, PD и болезнью Lewy body.
Кроме того, различные степени синтеза и высвобождения acetylcholine могут быть нарушены Aβ-связанными пептидами, ассоциированными с AD. Напр., воздействие на срезы головного мозга из гиппокампа и коры крыс с очень низкими концентрациями Aβ и на фрагменты Aβ могут ингибировать вызываемое калием высвобождение acetylcholine. Этого не происходит со срезами головного мозга из striatum крыс, это подтверждает региональную избирательность таких эффектов. Исследователи также показали, что тельца Lewy, предопределяющие a-synuclein-вызванные патологические свойства PD и Lewy body деменции, секвестрируют предшественников энзимов, которые являются критическими для экспрессии acetylcholine и некоторых др. нейротрансмиттеров, предположительно нарушают продукцию нейротрансмиттеров.14 Вносят ли вклад эти агрегаты в обонятельную дисфункцию, предстоит определить.

Environment and behavior


Многие средовые и поведенческие факторы риска для ряда нейродегенеративных болезней также являются факторами риска для дисфункции обоняния. Напр., возраст является фактором риска для AD и PD, а потеря обоняния является распространенной у здоровых старых персон. Более того, вирусные и бактериальные инфекции, особенно те, что затрагивают верхние дыхательные пути, являются наиболее частой причиной хронических, часто постоянных потерь обоняния в генеральной популяции, а ряд вирусов и бактерий оказывает косвенное влияние на этиологию нейродегенеративных заболеваний.15 Снижение обонятельной функции может также быть результатом травм головы и хронического воздействия ионизированных металлов и загрязнений воздуха, известных факторов риска для AD и PD.
Хорошо известно, что распространённые в воздухе токсины, вирусы, наночастицы и др. чужеродные субстанции-наз. xenobiotics-могут проникать в головной мозг через нос посредством обонятельного эпителия, или повреждая рецепторные клетки непосредственно или инициируя вредные воспалительные реакции, приводящие в конечном счете к изменению обонятельной функции.16,17 Обонятельный эпителий защищен в значительной степени энзимами детоксификации, включая некоторые, кодируемые членами сверхсемейства генов P450. Однако защита, осуществляемая такими детоксифицирующими энзимами-которые в некоторых случаях обнаруживаются на более высоких уровнях в носу, чем в печени-может быть нарушена. Изучение после смерти выявили наночастицы и воспалительные медиаторы в обонятельном эпителии и луковицах у детей и молодых людей, проживающих в сильно загрязненных областях Mexico City.17 В некоторых случаях, AD- и PD-подобная патология обнаруживается в их головном мозге. Многие молодые люди, проживающие в этих сильно загрязненных областях, также обнаруживают легкие нарушения обоняния. Более того, недостаток железа усиливает потребление марганца посредством обонятельного эпителия у крыс и у людей, анемия считается фактором риска и для AD и PD.
Не столь уж нереальна возможность, что повреждения систем нейротрансмиттеров патогенами или др. xenobiotic агентами может быть инструментом изменения основной метаболической и иммунологической активности в многочисленных регионах головного мозга. Такие повреждения могут потом вызывать, катализировать или ускорять образование телец Lewy, воспалительных бляшек нервов, нейрофибриллярных клубков и др. патологических единц, которые, свою очередь, изменяют функционирование клеток в обонятельных путях. Возможно также, что такие повреждения, которые могут нарушать функцию обоняния, усиливают зарождающуюся или латентную связанную с головным мозгом патологию, которая в др. случае не проявилась бы.16
В конечном итоге, проявление невропатологии и симптомов большинства нейродегенеративных болезней, включая и обонятельную дисфункцию, зависит от множества факторов, участвующих в обеспечении здоровья, генетической предрасположенности, от пола, возраста и внешнесредовых воздействий факторов риска, связанных с болезнями. Сложность нейродегенеративной патологии-которая часто затрагивает ряд болезней-остается затруднительной не только для диагностики, но и для разработки лечения, которое направлено на элементы таких патологий.
Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания связи между обонянием и патологическими процессами, ассоциированными с нейродегенеративными болезнями. Является ли дисфункция обоняния результат повреждений, ассоциированных с классическими маркерами нейродегенеративных заболеваний, такие как аномальные агрегаты a-synuclein, tau и Aβ? Или потеря обоняния предшествует таким повреждениям? Могут ли повреждения обонятельной системы сами по себе индуцировать нейродегенеративные болезни в случае генетической или др. предрасположенности к таким болезням?