Involvement of tau in neurodegenerative diseases

В 1907, Alois Alzheimer впервые описал нейрофибриллярные узелки [1], которые сегодня известны как ключевой паталогический признак ряда нейродегенеративных болезней. Спустя 80 лет основной компонент нейрофибриллярных tangles был идентифицирован как гиперфосфорилированная, филаментозная форма белка tau [2]. Последующее открытие групп, наследуемых таупатий, наз. лобно-височная деменция (frontotemporal dementia) с паркинсонизмом, ассоциированная с хромосомой 17 (FTDP-17), которые вызываются доминантными мутациями в гене tau (MAPT) 3-5, ясно продемонстрировало, что дисфункция tau может вызывать нейродегенерацию.

Современное лечение болезни Альцгеймера AD, наиболее распространенной таупатии, только симптоматическое. Учитывая тесную ассоциацию между tau патологией и тяжестью болезни вместе с доказательством, что tau действует ниже amyloid β (Aβ), чтобы вызывать гибель нейронов 6 and 7, всё более понятно, что базирующаяся на tau терапия может быть эффективна для лечения AD - при этом дополнительная выгода, что в приложимости и к др. сравнительно редким таупатиям. Современные стратегии включают снижение агрегации tau, блокирование аномального фосфорилирования tau или остановка распространения tau патологии по головному мозгу (Table 1). Эти мишени уже рассмотрены в др. обзорах 8 and 9. Мы обратимся к недавним работам, предоставившим важную информацию о механизмах нижестоящей дисфункции tau, приводящей к гибели нейронов.

Table 1. Mechanisms of tau-induced toxicity that are current and potential targets for therapeutic intervention

Mechanisms of tau neurotoxicity

Агрегация неправильно упакованного белка tau, аутосомно доминантный паттерн наследования семейных таупатий 3-5 и отсутствие очевидных нейродегенеративных фенотипов у tau нокаутных животных моделей [10], подтверждает механизм патогенности доминантной избыточности функции. Соотв., трансгенная экспрессия у человека дикого типа и мутантного tau вызывает прогрессивную нейрональную гибель у разных модельных животных с таупатией 11 and 12. Эти модели позволили идентифицировать и охарактеризовать ключевые клеточные процессы, способствующие апоптозу при таупатии, включая потерю синапсов, нарушение аксонального транспорта, избыточную стабилизацию филаментозного актина, дисфункцию митохондрий, оксидативные стрессы, повреждения ДНК, эпигенетические изменения и аберрантную активацию клеточного цикла в постмитотических нейронах (Figure 1).

Figure 1. Model of tau-induced neurodegeneration. Soluble tau becomes abnormally phosphorylated and forms oligomers and larger filamentous aggregates. Misfolded, hyperphosphorylated tau causes the bundling and stabilization of filamentous actin, which gives rise to elongated, dysfunctional mitochondria, and oxidative stress. Oxidative stress induced by dysfunctional mitochondria or lack of nuclear REST (repressor element 1-silencing transcription factor) causes DNA damage, which stimulates loss of heterochromatin. Genes that are normally silenced by heterochromatin are aberrantly transcribed, leading to cell cycle activation in postmitotic neurons and subsequent apoptosis. In parallel, pathological tau causes nuclear depletion of REST and SFPQ (splicing factor proline/glutamine-rich), together with defects in axonal transport due in part to the relocalization of JIP1 (JNK-interacting protein 1) from microtubules to the neuronal soma. Furthermore, tau localizes Fyn to the NMDA-type glutamate receptor in dendritic spines, facilitating A?-mediated influx of calcium and subsequent excitotoxicity.

Unplugged - synapse loss in tauopathy

Потеря синапсов может быть установлена или по неспособности нейронов поддерживать функциональными аксоны и дендриты или по гибели нейронов [13]. При AD, с её медленным прогрессированием многие исследования показывают, что потеря синапсов предшествует потере нейронов в несколько декад. Не только возникает первоначальное уменьшение количества и плотности синапсов, наблюдаемое при диспропорциональной потере тел нейрональных клеток, подтверждающее, что сокращение синаптических окончаний предшествует потере нейрона [14], но и что потеря синапсов означает ранние события патогенеза - как видно у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и в начале AD 15-17.

Растворимые, внеклеточные типы Aβ способны запускать как гибель нейронов, так и дисфункцию синапсов [18]. В то время как патологическом каскаде Aβ располагается выше tau [7], токсические эффекты Aβ зависят, по крайней мере, частично от растворимого, цитоплазматического tau, как показано с помощью скрещивания мышей, образующих Aβ бляшки, с мышами с tau нокаутным фоном 6 and 19. При этом снижение уровней tau достаточно, чтобы существенно улучшить или даже полностью устранить признаки, характеризующие у мышей отложения Aβ включая уменьшение продолжительности жизни, улучшение памяти и чувствительности к экспериментально вызываемым не цитотоксическим судорогам. Важно, что эти улучшения происходят в отсутствии каких-либо изменений в уровнях Aβ или груза бляшек. Недавнее исследование на трансгенных мышах с избыточной экспрессией мутантной формы человеческого amyloid precursor protein (APP) и presenilin-1 (PSEN1) также подтверждают механизм обратной связи с tau, также регулирующего Aβ поскольку помимо защиты от потери нейронов и синапсов, удаление tau вызывает снижение груза бляшек [20]. Увеличиваются доказательства, что спонтанные судороги играют роль в патогенезе AD, интересно, что уменьшение tau также способно предупреждать спонтанную эпилептиформную активность во многих линиях мышей, образующих Aβ бляшки, как демонстрируют электроэнцелографические (EEG) записи [21].

Как Aβ и tau взаимодействуют в шипах (spines)? В обеспечении токсичности Aβ посредством tau, играет ли Src киназа Fyn критическую роль. Tau необходим для обнаружения мишени Fyn в шипах, где Fyn обусловливает нижестоящую токсичность Aβ путем непосредственного или косвенного избыточного активирования клеточных рецепторов, таки как NMDA-типа глютаматовый рецептор [19] (Figure 1). Aβ далее вызывает неправильную сортировку tau в дендриты, также ка и потерю шипов (spines) [22]. Модель с временным разрешением того, как Aβ посредством Fyn, в конечном итоге вызывает гибель нейронов, показывает, что Aβ на первой ступени активирует Fyn, вызывая нижестоящую excitotoxicity, и что Aβ позднее при болезни активирует striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP), Fyn-phosphatase, которая в конечном счете инактивирует Fyn, приводя к потере синапсов [23]. Приводит ли эта инактивация Fyn затем к снижению tau в шипах, предстоит ещё определить.

Хотя tau традиционно считается аксональным белком с изменением локализации в тело и дендриты, характерным для AD и родственных таупатий, при физиологических условиях tau локализуется - хотя и на более низких уровнях, чем в аксонах - в дендритном компартменте, включая шипы [19]. Эта локализация тонко регулируется. И деполяризация, и индукция long-term potentiation (LTP) мишени для tau в шипах, как и воздействие Aβ однако, зависят от типа пускового механизма tau, по-видимому, специфически фосфорилируемого, а манипуляции с этими сайтами фосфорилирования устраняют эту локализацию tau в шипах [24]. Итак, эти исследования представляют tau как каркасный белок с разнообразными функциями в физиологическом и патологическом контекстах, многие из которых далеки от выяснения. Необходимы ещё многие исследования клеточной роли определенных фосфорилированных типов tau, также, как и роли множества tau's изоформ.

Derailed - impaired axonal transport in tauopathy

Относительно аксонального транспорта tau, имеется два важных вопроса в этой области. Один, как tau в действительности транспортируется, и второй, как увеличивается tau при патологии (который при этом неизбежно избыточно фосфорилирован) с нарушенным аксональным транспортом. Оба процесса взаимосвязаны.

Было представлено несколько моделей для объяснения транспорта tau: зависимый от моторного белка совместный транспорт с фрагментами микротрубочек, диффузия и кинезином управляемый транспорт, зависимый от фосфорилирования tau [25]. Недавнее исследование подтвердило, что tau распространяется с помощью диффузии вдоль решетки из микротрубочек, поведение также приспособлено к белкам, не связанным с микротрубочками, таким как антитела [26]. Далее было установлено, что примерно половина молекул tau на микротрубочках фактически не стационарна, и вместо этого перемещается в двух направлениях вдоль этих микротрубочек. Используя разные концентрации tau, было подтверждено, что молекулы tau, которые диффундируют вдоль микротрубочек, не блокируют др. др., а вместо этого обходят др. др., или потому, что они связаны с соседними профиламентами, или за счет переключения и одной профиламенты на др. [26]. Интересно, что tau, лишенные домена для связывания микротрубочек, движутся в аксоны, подтверждая механизм, не зависимый от связи с микротрубочками [19].

Что было упущено в этих исследованиях так это то, что имеется дополнительный слой сложности, а именно, что кодирующая tau мРНК MAPT доставляется в ствол аксона [27]. Детальный процесс транспорта мРНК, и локальная трансляция tau изучены плохо. При AD, tau неправильно направляется из аксонов в тело и дендриты нейрона. Какова причина такой неправильной сортировки, это частично объясняется существованием axon initial segment (AIS), который действует как барьер для ретроградного перемещения, который нарушается, когда tau гипер фосфорилированы [28].

Несколько исследований было адресовано выяснению роли кинезина и его взаимодействия с tau. Белковые уровни как аксонального транспорта, обеспечиваемого кинезиновым мотором, так и dynein обеспечиваемого ретроградного транспорта снижены при AD [29]. Кинезиновые моторы обеспечивают дальнодействующую транспортировку. Традиционно эта молекула исследовалась экспериментах с одиночным мотором, хотя кинезиновые моторы часто соединяются др. с др. для транспорта одного и того же груза in vivo [30]. Tau подавляет kinesin-обеспечиваемый транспорт не только путем ограничения расстояния транспортировки груза, но и tau-обусловленная редукция расстояния переноса одиночным кинезином также приводит к умеренному снижению скорости множественных кинезинов [31]. Это важно, поскольку снижение скорости одиночного кинезина увеличивает вероятность, что, по крайней мере, один кинезиновый мотор будет оставаться связанным с микротрубочкой в единицу времени, увеличивая расстояние перемещения для каждого груза [32]. Патологический tau нарушает аксональный транспорт определенных кинезиновых грузов за счет отлавливания молекулы кинезинового адаптора JIP1 [c-Jun N-terminal kinase (JNK) interacting protein 1] в строме 33 and 34 (Figure 1), но и обратное также верно, поскольку дефицит кинезина приводит к гиперфосфорилированию tau, образованию агрегатов и нейродегенерации [35].

Роль tau выявляется во многих клеточных компартментах. В последние годы выявлена новая роль в дендритном компартменте: tau также вызывает истощение ядерных факторов и их накопление в телах, как это продемонстрировано для SFPQ (splicing factor proline/glutamine-rich, также известен как PSF) (Figure 1), ядерного сплайс-фактора и регулятора транскрипции. Поразительно, в затронутых регионах головного мозга при AD, SFPQ массивно истощается в ядрах нейронов и астроцитов [36]. Всё это демонстрирует критическую роль патологического tau в аксональном и ядерно-цитоплазматическом транспорте.

Actin' up - cytoskeletal dysfunction in tauopathy

Помимо своей роли в качестве белка, ассоциированного с микротрубочками, tau оказывается партнером актинового цитоскелета [37], и динамика актина существенно искажается при апатиях. Находки, что Hirano тельца, эозинофильные включения, часто наблюдаемые в головном мозге после гибели пациентов AD, состоят из пучков филаментозного актина [38], это первый намек на связь между дисфункцией актина и нейрдегенерацией. Тельца Hirano в нейронах также образуются у мышей и Drosophila, моделирующих таупатию, и могут располагаться рядом с tau 39-41.

Ранние доказательства подтвердили, что tau индуцирует образование актиновых пучков за счет непосредственного поперечного связывания филаментозного актина, исходя из способности синтетического в 18 аминокислот фрагмента tau из домена для связывания микротрубочек, индуцировать образование пучков из филамент актина in vitro [42]. Последующая работа подтвердила и расширила эти находки. Полной длины очищенный телячьий tau вызывает образование пучков из актиновых филамент in vitro, а иммунодеплеция tau перед инкубацией с актином, блокирует этот процесс [41]. Домен, богатый пролином, белка tau непосредственно предшествует домену связывания микротрубочек, и способствует образованию пучков актина in vitro в отсутствие домена, связывания микротрубочек, указывая, что множественные домены внутри белка tau может облегчать образование пучков актина [43]. В отличие от обычных актиновых филамент актиновые пучки устойчивы к актин-полимеризующим воздействиям swinholide-A, подтверждая, что связывание в пучки стабилизирует филаметозный актин [41]. У мух стабилизация филаметозного актина коррелирует со степенью токсичности, вызываемой трансгенной экспрессией или человеческого дикого типа или ассоциированного с болезнью мутантного tau, и происходит ниже фосфорилирования tau [41]. Взаимодействие между tau и филаментозным и/или собранным в пучки актином в постсинаптических уплотнениях [24] увеличивается после активации синапсов, подтверждая роль tau как регулятора синаптической пластичности [24].

Чрезмерная стабилизация актина снижает оборот и динамику актина, это имеет важные последствия для клеточной функции. В культивируемых клетках базирующаяся на jasplakinolide или phalloidin стабилизация актина существенно ингибирует обеспечиваемый миозином транспорт органелл [44], и это может лежать в основе снижения подвижности органелл, которая обнаруживается при таупатии. У дрожжей генетическая редукция динамики актина вызывает оксидативный стресс и апоптоз [45] благодаря гиперактивации пути передачи сигналов Ras [46]. Сходным образом, генетически вызываемая стабилизация филаментозного актина вызывает оксидативный стресс и существенно усиливает tau нейротоксичность у Drosophila [47]. Итак, эти исследования показали, что избыточная стабилизация актина, сопровождаемая снижением динамики актина, и последующий оксидативный стресс вносят существенный вклад в нейротоксичность при таупатиях (Figure 1).

Power plant shutdown - mitochondrial dysfunction in tauopathies

Ранее присутствие аномальной формы митохондрий в дистрофических нейритах было описано в головном мозге пациентов AD [48]. Тщательный морфологический и морфометрический анализ митохондрий нейронов в разных регионах головного мозга умерших людей с AD также продемонстрировал, что митохондрии морфологически изменены при AD [49]. Доказательства подтверждают, что аномальная морфология митохондрий коррелирует с дисфункцией митохондрий, потому что активность митохондриального комплекса V достоверно снижена после смерти в AD и FTDP-17 головном мозге 50 and 51. В соответствии с этими находками tau трансгенные мухи и мыши обнаруживают достоверно удлиненные митохондрии [47], а tau трансгенные мыши обнаруживают снижение активности митохондриального комплекса I и V и др. митохондриальные респираторные дефекты [51]. Исследования клеточных культур также подтвердили роль митохондрий в структурных и функциональных нарушениях митохондрий, поскольку экспрессия tau в клетках нейробластомы вызывает нарушения деления и слияния митохондрий, снижение активности митохондриального комплекса I и снижение уровней АТФ [52].

Дополнительные генетические и биохимические эксперименты на tau трансгенных Drosophila предоставили механистическую информацию о том, как tau способствует дисфункции митохондрий. У мух, моделирующих таупатию, физическое взаимодействие между избытком филаментозного актина и белком деления митохондрий DRP1 (dynamin 1-like, также известен как DNM1L) блокирует базирующуюся на миозине транслокацию DRP1 в митохондрии, блокируя деления митохондрий и способствуя образованию удлиненных митохондрий [47]. Этот результат вместе с наблюдением, что уровни DRP1 истощаются в пирамидальных нейронах головного мозга после смерти AD [53], подтверждают роль стабилизированного актина как ключевого разрушителя митохондриальной динамики при таупатиях. Хотя роль укорочения tau при болезни всё ещё изучается, экспрессия ассоциированных с болезнью укороченных форм tau в культивируемых нейронах вызывает фрагментацию митохондрий, тогда как экспрессия полной длины tau вызывает элонгацию митохондрий [54], подтверждая, что полной длины tau и продукты расщепления tau могут влиять на митохондрии разными способами. Независимо, стремятся ли митохондрии к элонгации или фрагментации, эти исследования продемонстрировали, что динамика митохондрий нарушена при таупатиях. Когда Aβ и tau патологии комбинируются у модельных трансгенных мышей, то наблюдаются синергичные эффекты, как это демонстрируется снижением потенциала мембран митохондрий, снижением синтеза АТФ, повышением уровней реактивных видов кислорода и дефектным дыханием [55].

Головной мозг является органом с высоким метаболизмом и как таковой серьезно зависит от функции собственно митохондрий. Митохондрии обеспечивают буфер уровней ионов кальция и предоставляют энергию клеткам в форме АТФ. Побочным продуктом этой реакции является образование реактивных видов кислорода, которые если недостаточно сбалансированы вызывают оксидативный стресс.

Zapped - oxidative stress in tauopathy

При относительно низких уровнях антиоксидантов, высокой потребности в кислороде и высокой концентрации полиненасыщенных жирных кислот, нервная система особенно чувствительна к оксидативным стрессам. AD головной мозг является достаточным доказательством оксидативных стрессов, включая белок carbonyls, 3-nitrotyrosine, маркеры оксидативных повреждений ДНК и РНК, продукты переокисления липидов и альтерации в активности или экспрессии антиоксидантных энзимов. таких как superoxide dismutase, catalase и glutathione [56]. Сходным образом, доказательством оксидативных стрессов является их обилие у животных, моделирующих таупатии. Tau трансгенные мыши обнаруживают повреждения от свободных радикалов [51] и, базируясь на повышенных уровнях superoxide-зависимых флуоресцентных зондов dihydroethidium, указывают на высокие уровни реактивных видов кислорода, также наблюдаемых у мух, моделирующих таупатии [47]. Кроме того, в культурах нейронов, полученных от tauopathy модельных крыс, наблюдается избыток свободных радикалов ascorbyl, и высокая чувствительность к оксидативным инсультам [57].

При добавлении инсульта к повреждениям, нейроны, затронутые tau патологией, недостаточны экипированы, чтобы бороться с высокими уровнями оксидативных стрессов. В культивируемых нейронах tau блокирует транспорт заполненных антиоксидантом пероксисом в нейриты, а отсутствие пероксисом в нейритах делает клетки уязвимыми к оксидативным повреждениям [58]. Кроме того, недавнее исследование идентифицировало потерю ядрами repressor element 1-silencing transcription factor (REST), белка стрессовой реакции, в качестве механизма, который увеличивает чувствительность нейронов к оксидативным стрессам при таупатиях (Figure 1). REST истощен в ядрах нейронов в головном мозге умерших с таупатией по сравнению с контролем и вместо этого появляются аутофагосомы вместе с аномально фосфорилированными tau. Потеря ядрами REST коррелирует со снижением экспрессии генов, реагирующих на стресс и увеличивает повреждения ДНК [59].

Ключевым клеточным последствием оксидативного стресса при таупатиях являются повреждения ДНК (Figure 1). Белки репарации ДНК наиболее активны во время репликации ДНК, связанной с клеточным делением, поэтому постмитотические нейроны относительно ограничены защитными механизмами от повреждений ДНК [60]. Оксидативные стрессы вызывают повреждения нуклеиновых кислот, включая однонитчатые и двунитчатые разрывы ДНК, модификации и делеции оснований [61]. Предыдущие исследования предоставили доказательства повреждений ДНК в головном мозге умерших пациентов с AD [62], а недавнее обнаружение аддуктов ДНК при доклиническом AD подтвердило, что повреждения ДНК - это раннее событие в ходе болезни [63]. Tau трансгенные мыши и мухи обнаруживают повышенные уровни pH2Ax или pH2Av, соотв., которые являются специфическими маркерами двойных разрывов ДНК, и повышенные уровни p53, эффектора чекпойнт (КПП) повреждений ДНК [64].

Недавно, активация чекпойнт повреждений ДНК в ответ на повреждения ДНК, как было установлено, ослабляет tau нейротоксичность. Снижение функции ATM (ataxia telangiectasia mutated), Chk2 (checkpoint kinase 2) или p53, эффекторов чекпойнт повреждений ДНК, усиливает tau нейротоксичность у Drosophila [64]. Уровни ATM увеличены в посмертном головном мозге AD, вместе с экспрессией генов реагирующих на повреждения ДНК MDM4 (double minute 4, человеческого гомолога p53 регулятора) и ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related) [65], демонстрирующих, что активация чекпойнт повреждений ДНК происходит в обеих моделях таупатии и при болезни человека. Дополнительная нейрозащитная роль tau в ответ на оксидативный стресс базируется на недавнем доказательстве из экспериментов с клеточными культурами, в которых оксидативные стрессы вызывали повышенные уровни ядерного tau, которые делал ДНК более устойчивой к повреждениям, индуцируемым тепловым шоком [66], потенциально с помощью прямого взаимодействия между tau и ДНК [67]. Оксидативный стресс является драйвером потери гетерохроматина, наблюдаемой при таупатии, которая недавно была идентифицирована как новый механизм tau нейротоксичности [68].

Unraveled - epigenetic changes in tauopathy

ДНК упакована в домены хроматина, наз. эухроматином и гетрохроматином, а поддержание этих доменов является критическим для клеточной жизнеспособности. Хотя имеются исключения, но гетерохроматин обычно ассоциирован с замалчиваемыми генами, потеря гетерохроматинового молчания и вызывает повышение экспрессии генов. Метилирование и ацетилирование гистонов, а также метилирование ДНК, регулируют баланс между эухроматином и гетерохроматином [69]. Исследования на не нейральных клетках показали первые намеки, что структура хроматина может быть изменена при AD, поскольку гетерохроматин не доконденсирован в лимфоцитах, происходящих от AD пациентов, исходя из чувствительности хромосом к 5-azacytidine [70]. Недавно выявлена глобальная релаксация гетерохроматина в нейронах из головного мозга умерших AD людей, сходные находки выявлены у модельных мышей и мух [68]. В подтверждение более открытого хроматина при AD, ещё одно недавнее исследование сообщило о повышенных уровнях активирующей транскрипцию модификации ацетилированного гистона H3K9 (H3K9Ac) в нейронах, выделенных из головного мозга умерших AD людей [59]. Гистоновая модификация H3K9Ac обычно снижается с помощью REST и может увеличиваться при AD как результат снижения уровней в ядре REST [59]. Напротив, редукция ацетилирования H3K18 и H3K23 была описана в височной доле после смерти у пациентов с AD [71]. Однако это исследование не измеряло ацетелирование специфически в нейронах. В парах гомозиготных близнецов, дискордантных по AD, ядра нейронов из темпорального неокортекса затронутых близнецов содержали пониженные уровни метилирования ДНК [72]. Более того, тотальное метилирование ДНК и РНК было снижено в нейронах из слоя II entorhinal кортекса головного мозга умерших AD пациентов [73]. Итак, исследования, измерявшие глобальные гистоновые модификации и метилирование ДНК в нейронах, показали широко распространенное открытие хроматина при AD, ведущее к активации транскрипции (Figure 1).

У мух эктопический оксидативный стресс, вызываемый мутациями в thioredoxin reductase 1 или superoxide dismutase увеличивает релаксацию гетерохроматина, возможно за счет повреждений ДНК, указывая на ещё один механизм, с помощью которого tau вызывает релаксацию гетерохроматина [68]. Хотя присутствие tau в ядре стало предметом дебатов, недавняя работа подтвердила идею, что ядерный tau существует, и продемонстрировала, что визуализация tau в ядре зависит от нескольких факторов, включая антитела, экспериментальные системы и протокол окрашивания [74]. Ассоциированные с болезнью TG-3- и Alz-50-позитивные tau локализуются совместно с гетерохроматином в головном мозге AD пациентов, исходя из ЭМ [75], и tau локализуется вместе с перицентромерным гетерохроматином в культивируемых клетках, судя по иммунофлуоресценции [76]. Хотя некоторые доказательства указывают, что осидативные повреждения ДНК вызывают потери гетерохроматина, возможно также, что потеря гетерохроматина может быть результатом прямого взаимодействия между патологическими tau и ДНК или посредством пока неизвестного механизма.

Гены, которые аберрантно экспрессируются у tau трансгенных Drosophila как результат реляксации гетерохроматина также были идентифицированы [68]. Гены с аберрантной экспрессией, которые обычно замалчиваются гетерохроматином проявляются у пациентов с AD, т.к. крупномасштабный анализ экспрессии генов выявил усиление транскрипции более чем у 30% генов при AD, которые замалчиваются в гетерохроматине контрольных особей. Из генов, которые аберрантно экспрессируются у пациентов с AD в результате потери гетерохроматина, PIWIL1 (piwi-like RNA-mediated gene silencing 1) представляет особый интерес. Мушиный гомолог PIWIL1, Ago3 (argonaute RISC catalytic component 3), экспрессируется на высоких уровнях у tau трансгенных мух, а снижение уровней Ago3 супрессирует tau нейротоксичность [68]. PIWIL1 способствует биогенезу piwi-interacting RNAs (piRNAs), которые соединяются с РНК транскриптами с транспозонов и облегчают их деградацию 77 and 78. Потенциальный дисбаланс между piRNAs и транскриптами с мобильных элементов при таупатии в головном мозге является интригующим вопросом для будущих экспериментов.

Double trouble - cell cycle activation in postmitotic neurons in tauopathy

Эктопическая экспрессия маркеров клеточного цикла в постмитотических нейронах и их совпадение с tau патологией является широко описанным признаком таупатий [79]. У tau трансгенных Drosophila, активация клеточного цикла в постмитотических нейронах возникает в результате вызванной tau стабилизации актина[41], дисфункции митохондрий [47], оксидативных стрессов [80], повреждений ДНК [64] и реляксации гетерохроматина [68], и, как известно, обеспечивается с помощью target of rapamycin kinase (TOR) [81], подтверждая, что эти события участвуют в токсическом каскаде, направленном на активацию аберрантного клеточного цикла in vivo. Дополнительные игроки, которые способствуют активации клеточного цикла при таупатии, недавно идентифицированы. MicroRNA 26b (miR-26b) увеличена в ткани postmortem головного мозга пациентов с AD [82]. MiR-26b, как известно, является регулятором клеточного цикла в делящихся клетках [83], а её избыточная экспрессия в культивируемых постмитотических первичных нейронах крыс вызывает экспрессию множественных маркеров клеточного цикла, вместе со снижением белков, которые ингибируют клеточный цикл. Авт. показали, что miR-26b вызывает активацию клеточного цикла с помощью целенаправленной деградации retinoblastoma protein (Rb) [82].

В делящихся клетках повышенные уровни белков, способствующих клеточному циклу, могут вызывать туморогенез из-за неограниченных клеточных делений. В постмитотических, полностью дифференцированных нейронах, однако, эктопическая экспрессия белков, связанных с клеточным циклом, вызывает клеточную гибель скорее, чем клеточные деления 81 and 84. Итак, эти исследования предоставили ключевые доказательства, что патологические tau вызывают серию клеточных событий, которые в конечном итоге приговаривают нейроны к гибели в результат аберрантной активации клеточного цикла [79] (Figure 1).

Concluding remarks and future directions

There is a significant unmet need for therapies that slow or prevent the progression of tauopathies. As the most common tauopathy, AD has been the focus of multiple past and recent clinical trials, with disappointing results (Table 1). Current treatments for AD (cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists) modestly and temporarily reduce symptoms associated with the disease but do not stop disease progression[85]. Table 1 summarizes human clinical trials, drugs that have been promising in animal models of tauopathy, and proteins that are potential targets for drug development. Several points should be considered when designing and implementing therapies for AD. First, the disorder is multifactorial. Similarly to the treatment of cancers, a combinatorial therapeutic approach that targets multiple aspects of the disease may be more effective than strategies targeting a single aspect of the disease. Second, AD patient populations are heterogeneous, and distinct therapies may be more or less effective in particular patient populations. Third, tauopathy patients often have a significant tau load by the time they begin to show symptoms, and cellular events that occur downstream of tau pathology may thus be more practical targets than tau aggregation or phosphorylation itself. Fourth, the identification of prognostic and predictive biomarkers will greatly aid disease treatment in sporadic tauopathies. To address these issues effectively we must understand the basic cellular processes that connect tau dysfunction to neuronal death.

Much progress has been made in identifying the underlying causes of cell death that occur downstream of tau dysfunction (Figure 1). Genetic or pharmacological reversal of many events in the pathway between tau dysfunction and apoptosis: actin stabilization, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, DNA damage, epigenetic changes, and re-entry of postmitotic neurons into the cell cycle, significantly rescue tau neurotoxicity in animal models of the disease (Table 1, potential targets). Each node in the cascade of cellular dysfunction sparked by pathological tau is a valid candidate for a disease-modifying therapy in its own right, and may be beneficial in the treatment of tauopathies, including AD, either alone or in combination with a strategy targeting Aβ or tau protein. For example, in fly models of tauopathy, the CDK1 (cyclin-dependent kinase 1) inhibitor olomoucine alleviates tau-induced neurotoxicity, as does genetic reduction of CDK1 function, supporting the idea that blocking aberrant neuronal cell cycle reentry is an excellent candidate for therapeutic intervention. Similarly, genetic reduction of Ago3, the fly homolog of mammalian PIWIL1, rescues neuropathological and locomotor deficits in tau transgenic flies, suggesting that silencing the aberrant expression of this gene may relieve tau neurotoxicity in humans. Stabilization of microtubules with epothilone D alleviates neuropathological changes as well as cognitive defects in tau transgenic mice, and human clinical trials are underway. Similarly, drugs that reduce oxidative stress are efficacious in tau transgenic mice, and are currently in clinical trials. These studies are encouraging; however, it is unknown if reversal of events downstream of pathological tau will slow disease progression in humans. Importantly, pathological tau is now known to spread between neurons in a manner similar to prions 86, 87, 88, 89 and 90, suggesting that clearance of extracellular tau may halt the spread of tau pathology through the brain. As our understanding of the intricate pathway connecting tau dysfunction to cell death grows, so too does the likelihood that we will develop effective diagnostic and therapeutic tools for the treatment of tauopathies.

Connecting the dots between tau dysfunction and neurodegeneration Bess Frost, Jurgen Gotz, Mel B. Feany Trends in Cell Biol. Volume 25, Issue 1, January 2015, Pages 46-53

Connecting the dots between tau dysfunction and neurodegeneration
Bess Frost, Jurgen Gotz, Mel B. Feany
Trends in Cell Biol. Volume 25, Issue 1, January 2015, Pages 46-53