Белок FUS, мутация или разрушение которого вызывают amyotrophic lateral sclerosis (ALS) и frontotemporal dementia (FTD), действует как центральный компонент одной из наиболее важной регуляторной системы в клетках. В точности, что делает FUS в клетках и почему его дисфункция вызывает гибель нейронов при ALS и FTD долго оставалось загадкой. Учёные нашли доказательства, что FUS является ключевой частью системы, наз. microRNA-обусловленной системой замалчивания генов, которая тонко контролирует клеточную активность путем блокирования трансляции определенных генов в белки.

"Тысячи микроРНК работают в клетках как часть этой системы, так что наша находка подтверждает, что нарушения FUS д. приводить к широко распространенной неспособности к нормальной регуляции экспрессии генов, что, в свою очередь, д. вносить вклад в возникновение этих нейродегенеративных заболеваний," говорит Jiou Wang. "Знание того, как эти болезни возникают д. помочь разработке стратегий по их лечению."

ALS, который затрагивает около 30000 американцев в любой момент времени, характеризуется дегенерацией нейронов головного и спинного мозга, контролирующих мышцы и приводит в конечном итоге к респираторной недостаточности. Большинство пациентов погибает в течение немногих лет после появления первых симптомов. FTD является втором по распространенности из деменций после болезни Альцгеймера у людей моложе 65 лет и прежде всего вызывает дегенерацию нейронов фронтальной и височной долей головного мозга, что сопровождается нарушениями познавательной и исполнительной функций. Оно прогрессирует в выраженную деменцию и неподвижность и обычно является фатальным в течение 10 лет после диагноза.

Исследователи сначала связали наследуемые мутации FUS с рядом случаев ALS и FTD в 2009. Затем их исследования привели к находке, что даже если этот белок не мутантен, он часто находится в виде аномальных глыбок вне клеточного ядра, ult он обычно работает. Это подтверждает, что его нарушения являются широко распространенным событием в болезненных процессах.

FUS является RNA- и DNA-связывающим белком и действует в основном в клеточном ядре. Было показано, что он участвует в репарации повреждений ДНК. Он также связан с регуляцией экспрессии генов -- разрушение FUS вызывает изменения в уровнях некоторых microRNAs, небольших молекулах РНК, которые помогают регулировать трансляцию генов в белки. Но полный набор функций белка и как он связан с ALS и FTD оставалось неясным.

Wang с колл. установили, что FUS соединяется с белком, наз. Argonaute2, членом семейства белков Argonaute. Белки Argonautes являются ключевой частью системы microRNA замалчивающей гены в клетках. МикроРНК наводят Argonautes на специфические мишени, РНК транскрипты генов -- мРНК-- которые обычно д. транслироваться в белки. Argonautes разрушают эти мРНК мишени, обычно путем разрезания их надвое. Эта система является важным регулятором активности клеток, средством удержания их здоровыми и в рабочем состоянии в быстро меняющихся условиях и при стрессах. Находка, что FUS ассоциирует с ключевым белком Argonaute подтвердила, что он может быть важной и центральной часть этой системы.

В дальнейших экспериментах было показано, что удаление FUS из клеток, или замещение его мутантным белком, ALS-связанной версией, драматически снижает активность по замалчиванию некоторых микроРНК, чьи мишени, по-видимому, вносят вклад в ALS. Воздействия на microRNAs оказались значительно более широкими, чем предполагалось, менялись уровни сотен транскриптов генов. Многие из наиболее измененных микроРНК, как было установлено, участвуют в важных процессах головного мозга, указывая на то, что д. иметь место сильное влияние на клетки головного мозга.

Исследователи показали, что эволюционно отличающиеся версии FUS имеются у круглых червей C. elegans, ult он необходим для максимизации эффективного microRNA-опосредованного замалчивания генов. Они пришли к заключению, что FUS играет ту же роль и у млекопитающих и выполняет её как белок-помощник, который взаимодействует с Argonaute2, microRNAs и мРНК мишенями для microRNAs'.

"Предполагается, что проблемы связаны с эффективным обнаружением мРНК белками Argonaute и microRNAs," говорит Wang. "Наше исследование подтвердило, что FUS является частью класса белков, связывающих РНК, которые облегчают наведение и целенаправленное воздействие."

Это в свою очередь подтверждает -- и в самом деле результаты исследования прямо указывают -- что нарушения FUS мутациями, связанными ALS, д. нарушать базирующуюся на микроРНК регуляцию большого количества генов. Хотя точная причина гибели нейронов при ALS и FTD ещё неясна, затронутые клетки могут быть теми, что особенно ранимы этим особым типом нарушения крупномасштабной регуляции генов.

Wang с колл. пытаются теперь установить, действительно ли имеются и др. РНК-связывающие белки, которые выполняют такую же функцию помощников microRNA. Если это так, то они могут быть связаны с ALS и др. нейродегенеративными болезнями.

"Мы надеемся, что подобные исследования помогут разработать новые биомаркеры нейродегенеративных болезней, а также разработать стратегии лечения," говорит Wang.