Коллектив ученых из St. Jude Children's Research Hospital and Mayo Clinic идентифицировал базовый биологический механизм, который убивает нейроны при амиотрофическом боковом склерозе (ALS) и др. родственном генетическом нарушении, (FTD), обнаруживаемом у некоторых ALS пациентов, известном ранее как болезнь Lou Gehrig.

Вызывающая болезнь мутация идентифицирована как первая подобного типа. В отличие от др. генетических болезней, эта мутация не уродует фермент в биологическом регуляторном пути. Скорее всего, мутация продуцирует аномальную версию белка, участвующего в процессе т. наз. разделения фаз в клетках.

Разделения фаз - это механизм, с помощью которого белки собираются в организованные ансамбли, называемые органеллами, лишенными мембран, необходимые для упорядочивания клеточных функций. Исследователи установили, что мутации ALS/FTD продуцируют аномальную версию белка, наз. TIA1, который является строительным блоком таких органелл. Как результат при ALS белки накапливаются и убивают нейроны, которые контролируют мышцы. При FTD скопления убивают нейроны в головном мозге. Исследователи отметили, что аномальная фаза разделения может также лежать в основе болезни Алцгеймера.

На сегодня нет эффективного лечения ALS/FTD. Однако, исследователи верят, что их находки открывают обнадеживающий путь для разработки способов восстановления способности нейронов демонтировать органеллы, когда надобность в них отпадает.

Мутация TIA1 была открыта, когда ученые анализировали геномы семейств, затронутых ALS/FTD. Отслеживая эффект мутации на структуру TIA1 исследователи установили изменение свойств высоко мобильного "хвоста" белка. Этот хвостовой регион управляет способностью белка агрегировать с др. белками TIA1. Исследователи ранее идентифицировали такие неструктуированные регионы белков, наз. prion-подобные домены, используемых в качестве строительных блоков для клеточных ансамблей и в качестве горячих точек для мутаций, вызывающих болезни.

В дальнейших исследованиях ученые установили, что мутации в TIA1 часто возникают у пациентов с ALS. Ученые также установили, что люди, несущие мутацию, заболевают. Когда исследователи проанализировали ткани головного мозга от покойных ALS пациентов с мутациями, то они установили скопления органелл, содержащих TIA1, наз. стрессовыми гранулами в нейронах. Такие гранулы образуются, когда клетки подвергаются стрессовым воздействиям, таким как жар, химикалии и старение. Чтобы выжить клетки секвестрируют в гранулы генетический материал, который кодирует клеточные белки, не обязательные для критических для жизни процессов.

Гранулы также содержат белок, наз. TDP-43, др. строительный блок стрессовых гранул, чьи аномалии участвуют в возникновении ALS. Исследователи установили, что мутации TIA1 приводят к тому, что белок становится более "липким," задерживая обычную разборку стрессовых гранул, удерживая TDP-43.

Получены неопровержимые доказательства, что вызывающие болезнь мутации изменяют поведение фазового перехода белков, а это изменяет биологию клеток.

Эти находки являются частью возникшей темы, что существует целый спектр болезней, которые входят в ALS, и некоторые формы деменции и миопатии, которые вызываются нарушениями в поведении этих структур, которые нарушают клеточную организацию."

Находки открывают обнадеживающий путь к эффективному лечению ALS/FTD. Современные лекарства, которые лишь минимально эффективны, нуждаются в улучшении, чтобы восстанавливать функции уже поврежденных нейронов. Однако, новые находки подтверждают возможность лечения, которое могла бы предупредить повреждения нейронов путем восстановления нормального баланса в разделении фаз в клетках людей с мутациями ALS/FTD.

"Мы знаем, что эти свойства материалов находятся под тонкой регуляцией, при этом мы не имеем возможности воздействовать на сами мутации, вызывающие болезнь," говорит Taylor. "Пожалуй мы можем восстановить баланс путем целенаправленного воздействия на какую-либо из крупных регуляторных молекул в клетке. Уже используются терпевтические подходы в лабораторном тестировании, предназначенные для осуществления этого."

В дальнейших исследованиях Taylor с колл. намереваются понять базовые процессы фазовых переходов. Они также разыскивают регуляторные механизмы для стрессовых гранул, чтобы найти потенциальные терапевтические мишени. Отмечается, что одна и та же базовая патология фазовых переходов может лежать в основе и др. нейродегенеративных процессов, включая болезнь Алцгеймера, и к ним нужно применять тот же самый исследовательский подход, как и при ALS/FTD.