Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) показали, что белок, наз. membralin является критическим для поддержания болезни Алцгеймера. Установлено, что membralin регулирует клеточный аппарат по продукции beta-amyloid (или amyloid beta, Aβ), белка, заставляющего гибнуть нейроны при болезни Алцгеймера.

"Наши результаты указывают на новый путь поиска нового лечения болезни Алцгеймера," заявил Huaxi Xu. "Если мы сможем найти молекулу, которая модулирует membralin, или идентифицировать его роль в аппарате распределения клеточных белков, известном как система endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD), то это сможет затормозить нейродегенерацию."

ERAD является механизмом, с помощью которого клетки избавляются от белков, которые неправильно упакованы в ER. Она также контролирует уровни безусловно зрелых, функциональных белков. Группа Xu's установила, что один из полностью сформированных, работающих белков, которые регулирует ERAD, является компонентом энзима, наз. gamma secretase, которая генерирует Aβ.

Это открытие помогает дополнить картину того, как на болезнь Алцгеймера влияют многие генетические и средовые факторы. Пока неизвестно лечение, которое бы замедляло прогрессирование болезни, которая затрагивает около 47 миллионов человек во всем мире. До тех пор, пока лекарство не будет разработано, пациенты будут стоять перед лицом постоянной, иногда очень быстрой потери памяти и разума.

Потеря памяти при болезни Алцгеймера возникает в результате токсических эффектов Aβ, которые вызывают нарушения соединений между нейронами. Aβ образуются, когда gamma secretase разрезает белок миэлоидного предшественника на более мелкие кусочки. Поскольку Aβ образуются в головном мозге всех людей, когда они стареют, то различия в скорости их продукции и устранения из головного мозга и в том, как они влияют на нейроны, означают, что не у всех развивается деменция.

"Мы заинтересовались membralin из-за его генетической ассоциации с болезнью Алцгеймера и в данном исследовании мы установили связь между membralin и болезнью Алцгеймера, основываясь на находках, Professor Dongxian Zhang," объясняет Xu. "Данное исследование показало, что устранение гена для membralin приводит к быстрой дегенерации двигательных нейронов, но его клеточные функции остались неясными."

Использование протеомики, микроскопического анализа и функциональных методов, позволило группе получить определенные доказательства, что membralin действует как часть системы ERAD. Позднее они установили, что зависимая от membralin ERAD разрушает белок, являющийся частью gamma secretase ферментативного комплекса и что снижение количества membralin в мышиной модели болезни Алцгеймера усиливает нейродегенерацию и проблемы с памятью.

"Наши находки объясняют, почему мутации, уменьшающие экспрессию membralin, увеличивают риск возникновения болезни Алцгеймера," комментирует Xu. "Это должно приводить к накоплению gamma secretase, поскольку её деградация нарушена и gamma-secretase комплекс затем будет генерировать больше Aβ. Такие мутации редки, но могут быть и др. факторы, которые заставляют нейроны продуцировать меньше membralin."

Xu с колл. наблюдали также низкие средние уровни membralin в головном мозге пациентов с болезнью Алцгеймера по сравнению с незатронутыми индивидами, подтверждая значение их находки у людей.

"Предыдущие исследования подтвердили, что ERAD вносит вклад во многие болезни, при которых клетки становятся подавлены из-за нерегулярного накопления белков, включая и болезнь Алцгеймера," сказал Xu. "Данное исследование предоставило убедительное механистическое доказательство, что ERAD играет важную роль в ограничении патологии при болезни Алцгеймера. Мы теперь планируем исследовать соединения, повышающие продукцию membralin или величину ERAD, чтобы протестировать, смогут ли они ослаблять патологию и когнитивные нарушения у животных, моделирующих болезнь Алцгеймера. Это смогло бы подтвердить важность этого механизма в качестве терапевтической мишени. "