Исследователи из UConn Health использовали стволовые клетки от пациентов с синдромом Angelman, чтобы идентифицировать лежащие в основе клеточные дефекты, которые вызывают это редкое нейрогенетическое нарушение. Вплоть до сегодня ученые пытаются понять, почему клетки головного мозга у индивидов с синдромом Angelman неспособны развиваться соотв. образом, не помогают мышиные модели, воспроизводящие это нарушение.

Используя стволовые клетки человека, которые генетически идентичны клеткам головного мозга пациентов с синдромом Angelman, ученые получили более ясную и аккуратную картину того, что происходит не так.

Исследователи сообщают, что клетки головного мозга индивидов с синдромом Angelman syndrome просто неспособны созревать, вызывая каскад др. онтогенетических дефектов, которые и приводят к синдрому Angelman.

"Мы наблюдали электрическую активность этих клеток головного мозга и их способность формировать соединения, что является критическим для работы сетей (circuits) в головном мозге," говорит Eric Levine, ведущий автор. Было установлено, что клетки головного мозга от пациентов с Angelman не развиваются тем же самым способом, что у нормальных людей. Они неспособны создавать и они не формируют соединений.

Синдром Angelman встречается 1 случай на 15000 живорожденных. Люди с Angelman обнаруживают задержку развития, склонные к судорогам и могут иметь затруднения с хождением и сохранением баланса. У них ограничена речь, но обычно присутствует счастливая манера вести себя, часто смеются и улыбаются.

Нарушение возникает, когда одиночный ген, который индивиды наследуют от матери с хромосомой 15th, делетирован или неактивен. Отцовская копия, известная как UBE3A, замалчивается в клетках головного мозга.

Исследования Stormy Chamberlain лежащих в основе механизмов, вызывающих Angelman, и как они могут быть обращены вспять. Исследователи изучали, что происходит в головном мозге, когда материнский ген UBE3A отсутствует или не способен работать правильно.

Впервые были выявлены первые электрофизиологические отличия между нейронами при синдроме Angelman и обычно развивающимися нейронами и оказалось, что эти появляющиеся первыми дефициты и закладывают все остальные проблемы, происходящие позднее.

Человеческий головной мозг базируется на электрических сигналах, чтобы перерабатывать информацию. Эти сигналы проходят между нейронами в нашем головном мозге посредством специальных соединений, наз. синапсами. В данном исследовании Levine установил, что приблизительно между 3-й и 5-й неделями их развития клетки головного мозга у нормальных индивидов наращивают свою электрическую активность, тогда как клетки от пациентов с Angelman нет. Эта неспособность созревать нарушает способность клеток Angelman формировать соотв. синаптические соединения, что является критическим для обучения, памяти и познания.

"Др. исследователи не заметили этот дефицит на мышиных моделях," говорит Chamberlain. "В исследованиях на мышах ученые наблюдают или взрослые, юношеские или ранние постнатальные нейроны. Eric увидел некоторые самые ранние изменения в нейронах, которые, скорее всего, возникают во время плодного развития."

Пациенты с синдромом оченть активны в начале исследований. Индуцированные плюрипотентные клетки, использованные в исследовании Levine's происходили из кожи и кровяных клеток от пациентов с синдромом Angelman. Эти клетки затем были перепрограммированы в стволовые клетки, которые вырастали в лаб. в клетки головного мозга, которые соответствовали genetic makeup пациента. Этот процесс позволил Levine тщательно отследить, как клетки развиваются с самых ранних стадий in vitro и увидеть, как они отличаются от контрольных клеток, полученных от нормальных людей.

Чтобы подтвердить, что клеточные дефекты клеток Angelman вызываются потерей гена UBE3A, Levine редактировал ген UBE3A в клетках контрольной группы, чтобы посмотреть, что будет происходить. В самом деле, возникала каскадная цепь событий.

"У контрольных субъектов, не имевших синдрома Angelman, мы существенно отключили ген, чтобы воспроизвести дефект при Angelman," говорит Levine. "Если это проделать достаточно рано в развитии, то вы можете увидеть все события, идущие неправильно в этих клетках. Интересно, что если вы промедлите и отключите ген позднее в развитии, то вы увидите лишь субнабор этих дефицитов."

Эти результаты заставили Levine поверить, что задержка развития электрической активности в клетках головного мозга от пациентов с Angelman является одним из движущих факторов, вызывающим др. дефекты. Это знание важно для разработки возможных лекарств для борьбы с Angelman. Если ученые смогут остановить эту инициальную электрическую неспособность, то это сможет предупредить и др. проблемы развития. Исследователи из Ionis Pharmaceuticals из Carlsbad, Calif. также участвовали в этом исследовании.

Далее Chamberlain иd Levine хотели бы узнать, как в точности потеря гена UBE3A вызывает остановку развитие электрической активности в клетках раннего головного мозга при синдроме Angelman.

Ещё одним достижением данного исследования стало то, что стволовые клетки, смоделированные Chamberlain и Levine могут теперь быть использованы для скрининга потенциальных терапевтических подходов для Angelman. Обладая способностью мониторинга клеток головного мозга в лаб. позволит исследователям тестировать десятки, если не сотни соединений, чтобы посмотреть, какие будит обращать вспять клеточные дефекты Angelman's.