Zhongying Mo, Xiaobei Zhao, Huaqing Liu,Qinghua Hu, Xu-Qiao Chen, Jessica Pham, Na Wei, Ze Liu, Jiadong Zhet al. Aberrant GlyRS-HDAC6 interaction linked to axonal transport deficits in Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-03461-z | |
|---|---|
|
< |
Примерно 1 на 2500 человек имеет дегенеративную нервную болезнь, наз. Charcot-Marie-Tooth (CMT). Болезнь обычно диагностируется у детей, которые могут потерять способность ходить и использовать руки для тонких моторных навыков. Лечения пока нет.
Исследователи из The Scripps Research Institute (TSRI) показали способ разработки лечения для подтипа болезни CMT2D. Возможно, по-видимому, обратить болезнь, используя малые молекулы для восстановления нормальной функции белка в нервной системе.
Данное исследование установило, как лучше понять фундаментальную причину CMT, что может стать отправной точкой в направлении разработки лечения того и др. подтипов болезни.
Существует загадка: CMT2D вызывается мутациями в белке, наз. GlyRS, который экспрессируется клетками по всему телу. Однако, болезнь проявляется только повреждениями периферической нервной системы -- нервов рук и ног.
Кроме того, исследование показало, что GlyRS прежде всего влияет на процесс синтеза белка, когда генетическая информация транслируется в белки. Опять же процесс происходит во всех клетках, но почему затрагиваются больше всего только руки и ноги? The new study offers the answer: GlyRS has a role outside protein synthesis.
Исследователи установили, что мутации в GlyRS запускают необычные взаимодействия между GlyRS и белком, наз. HDAC6. Обычно HDAC6 д. регулировать процесс ацетилирования, который подготавливает белок, наз. ?-tubulin к его роли формирования микротрубочек. Благодаря ?-tubulin, сигнальные белки и др. важные молекулы могут располагаться (zip) вдоль, рассылая сигналы от от ваших кончиков пальцев до вашего головного мозга.
Но при CMT взаимодействия аберрантного белка с HDAC6 предотвращают ацетилирование ?-tubulin, сворачивая с магистрали на грунтовую дорогу. Сигналы нервной системы не могут бежать гадко и в более длинных нервах сворачивают на более грубую дорогу. Поскольку наши самые длинные нервы достигают рук и ног, то эта находка объясняет, почему CMT2D тяжелее всего проявляется в периферической нервной системе -- хотя мутантные белки распространены по всему телу.
Дальнейшие эксперименты на мышах, моделирующих CMT2D показали, что исследователи могут восстанавливать соотв. функцию нервов путем инъекции мышам малой молекулы, блокирующей HDAC6 от вмешательства в ацетилирование ?-tubulin. Хотя эти специфические малые молекулы не безопасны для действия у людей, Yang и Mo полагают, что сходные молекулы смогут в будущем использоваться для терапии CMT2D. Targeting the root cause of CMT
Yang и Mo пытаются найти эту потенциальную мишень для воздействия, но их конечной целью является воздействие на основную причину всех типов CMT. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выявить фундаментальную патологию этой болезни.
От пациента к пациенту разные мутации могут вызывать или умеренные, или очень сильные симптомы. Некоторые типы CMT диагностируются у детей, др. проявляются только молодых людей. "Изменчивость очень поразительна," говорит Yang.
Теперь исследователи знают о взаимодействии этого GlyRS с HDAC6, они продолжают поиск др. мутантных белков при CMT, вызывающих проблемы. В олее ранних исследованиях в лаб. Yang занимались др. проблемой, связанной с мутантными белками, которые каким-то образом затрагивали сигналы поддержания нервов. Yang надеется в будущих исследованиях решить эту загадку и показать способ воздействия на сам мутантный GlyRS.
|