Посещений:
ПЛОДНЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ СИНДРОМ



Пренатальное воздействие алкоголя и курения

Impact of fetal alcohol exposure on body systems: A systematic review.
• Caputo, C., Wood, E. and Jabbour, L.
Birth Defect Res C, 108: 174–180. doi:10.1002/bdrc.21129

Holbrook, B. D. (2016), The effects of nicotine on human fetal development. Birth Defect Res C, 108: 181-192. doi:10.1002/bdrc.21128

Maternal smoking during pregnancy continues to represent a major public health concern. Nicotine is extremely harmful to the developing fetus through many different mechanisms, and the harms increase with later gestational age at exposure. Pregnancies complicated by maternal nicotine use are more likely to have significant adverse outcomes. Nicotine-exposed children tend to have several health problems throughout their lives, including impaired function of the endocrine, reproductive, respiratory, cardiovascular, and neurologic systems. Poor academic performance and significant behavioral disruptions are also common, including ADHD, aggressive behaviors, and future substance abuse. To diminish the adverse effects from cigarette smoking, some women are turning to electronic cigarettes, a new trend that is increasing in popularity worldwide. They are largely perceived as being safer to use in pregnancy than traditional cigarettes, although there is not adequate evidence to support this claim. At this time, electronic cigarette use during pregnancy cannot be recommended.
Fetal alcohol syndrome (FAS) состояние возникающее в результате от умеренного до избыточного потребления алкоголя матерью во время беременности. Имеется широкое разнообразие дефектов развития от воздейстя алкоголя, включая аномалии головного мозга, дисфункции ЦНС и дефицит роста развивающихся органов и систем тела. Имеются побочные эффекты на развитие плода, известные как fetal alcohol spectrum disorders (FASD). FAS приводит к нарушениям обучения, эмоций, познавания, жвигательной активности и может приводить к поведенческим и социальным проблемам. Для диагностики FAS используются следующие критерии: нарушения роста с нервно-познавательной задержкой (умственная задержка, задержка развития или attention deficit hyperactivity disorder-ADHD), по крайней мере, два лицевых признака (тонкий vermillion, короткая глазная щель, или гладкий фильтр), и пренатальное воздействие алкоголя. Такие индивиды обнаруживают существенные познавательные и поведенческие нарушения, которые влияют на их ежедневную жизнь (Hoyme et al., 2005; Klingenberg et al., 2010). Отсутствует лечение алкоголем вызванных отклонений в ЦНС. FAS не является генетическим нарушением, предупреждением тяжелых FAS является лечение алкоголизма матерей(Young et al., 2014). Несмотря на хорошо известные последствия алкоголизма, беременные женщины продолжадают принимать алкоголь во время беременности. Из 4-х миллионов ежегодных беременностей в США, ~40% женщин потребляют алкоголь во время беременности и 3-5% женщин много пьют во время всей беременности (Floyd and Sidhu, 2004).

Brain


Из различных органных систем, затрагиваемых при FAS, головной мозг повреждается наиболее сильно. Ранее для изучения структурных повреждений головного мозга юных детей с пренатальным воздействие алкоголя, использовали атопсию, это ограничивалось субъектами с тяжелыми повреждениями, от которых они погибали в детстве (Jones and Smith, 1973; Clarren et al., 1978; Peiffer et al., 1979). Теперь используется, magnetic resonance imaging (MRI), неинвазивная техника изучения головного мозга, развития головного мозга и возможных аномалий головного мозга с помощью измерений in vivo (Lebel et al., 2011). MRI позволяет проводить крупные исследования, включая индивидов с менее тяжелыми повреждениями. Целью исследований MRI стала проверка структур и регионов головного мозга, чтобы выяснить природу аномалий головного мозга, связанных с пренатальным воздействием алкоголя. Наиболее типичной находкой стало то, что индивиды, подвергнутые воздействию алкоголя in utero, имели маленький объем головного мозга, включая более низкий объем белого и серого вещества головного мозга (Mattson et al., 1992, 1994; Archibald et al., 2001; Sowell et al., 2001; Lebel et al., 2008; Bjorkquist et al., 2010; Nardelli et al., 2011; Roussotte et al., 2011).
Наиболее распространенные находки включали уменьшение объема головного мозга и пороки развития мозолистого тела (Jones and Smith, 1973; Clarren et al., 1978; Peiffer et al., 1979). Хотя и не стольраспространены, но встречались также деыекты сосудистого развития головного мозга. Алкоголь негативно воздействует на васкулогенез и ангиогенез в головном мозге. Эти события обеспечивают формирование сосудистой сети у эмбриона, отвественной за обеспечение кислородом и питательными веществами растущих нервных клеток. Vascular endothelial growth factor (VEGF) A является мощным регулятором образования кровеносных сосудов и одиночная инактивация одного из аллелей приводит к гибели эмбриона (Carmeliet et al., 1996; Ferrara et al., 1996). Пренатальное воздействие алкоголя влияет на экспрессию нескольких генов семейства VEGF. Анализ конкретных случаев, проведенный на головном мозге 18 плодов человека, был использован для сравнения с кортикальной сосудистой сетью у плодов человека с FAS, на разных стадиях развития головного мозга подов человека, свободных от каких-либо макроскопических и микроскопических аномалий. Др. 12 образцов головного мозга получены от эмбрионов с FAS после спонтанной гибели in utero. Результаты показали, что воздействие алкоголя во время ангиогенеза нарушает образование коллатералей, боковых веточек кровеносных сосудов. Потеря радиальной организации микрососудистой сети наблюдалась также, особенно с 30 по 38 неделю беременности (Jegou et al., 2012).
Одной из наиболее критических региональных аномалий головного мозга после пренатального воздействия алкоголя, является мозолистое тело. Получение MRI изображений показало полное или частичное недоразвитие, неспособность органа к полному развитию, а также истончение мозолистого тела (Jones and Smith 1973; Clarren et al., 1978; Peiffer et al., 1979; Kinney et al., 1980; Wisniewski et al., 1983; Ronen and Andrews 1991; Couller et al., 1993). Наиболее тяжело затронутым регионом в мозолистом теле является утолщение мозолистого тела (splenium), которое участвует в соединении и обеспечении коммуникаций теменной и височной доли головного мозга, связанных со зрительными областями (Lebel et al., 2011). Этот регион был также смещен вниз и кпереди. Также более тяжелое смещение в переднем направлении более отрицательно сказывалось на способности к вербальному обучению (Sowell et al., 2001a).
Нейрофизиологические исследования установили, что почти каждый познавательный домен, который был оценен при пренатальном воздействия алкогодя, затронут и это ведет к FAS (Nunez et al., 2011). Наиболее распространенным эффектом внутриутробного воздействия алкоголя является дисфункция ЦНС (Mattson et al., 2011; Riley et al., 2011). Воздействие алкоголя вызывает дисфункции в обучении, эмоциях, познавании, двигательной активности, восприятии и поведенческие трудности (Kelly et al., 2000; Riley and McGee, 2005; Mattson et al., 2011). Одним из способов изучения внутриутробной нейро-поведенческой функции является реакция приспособленности плода (Leader, 1995; Hepper and Leader, 1996; Krasnegor et al., 1998; Dirix et al., 2009). Нормальная приспособленность плода это процесс обучения, который нуждается в интактной и целостной ЦНС (Thompson and Spencer, 1966; Jeffrey and Cohen, 1971). Она снижает физиологические реакции на часто повторяющиеся стимулы. Присутствует серия стимулов на плод, реакция на которые не обнаруживается у плода, на 5 последовательных стимулов. Плод реагирует, если вызываются наблюдаемые движения его рук, головы и верхней части тела. Результаты показали, что при тяжелом алкоголизме, автоматически выдаются сообщения, повышенное количество испытаний необходимо для приручения плода и снижения функциональной стабильности головного мозга. Повреждаются также фундаментальные функции головного мозга (Hepper et al., 2012).
Исследователи также сообщили, имеются различия в объеме и толщине коры головного мозга (Archibald et al., 2001). Затрагиваются фронтальные доли, это приводит к нарушениям внимания и работы памяти. Обнаруживается снижение объема преимущественно левого полушария вентральной части фронтальной доли (Sowell et al., 2001b). Теменные доли, которые связаны с функцией пространственного зрения и внимания, также затронуты. Малые дети с FAS обнаруживают видимое уменьшение белого вещества с двухсторонним увеличением толщины теменных долей (Sowell et al., 2008b). Это указывает на то, что имеется подавляющее количество серого вещества или из-за того, что белое вещество менее миелинировано или из-за неполного сокращения нейронов (Sowell et al., 2004; Toga et al., 2006). Височные доли, ассоциированные с формированием памяти, переработкой слуховых сигналов и пониманием речи, подвергаются тому же самому воздействию, что и теменные доли (Archibald et al., 2001). Исследователи установили, что достоверно меньше активности в левой медиальной и задней частях височной области у индивидов с FAS (Sowell et al., 2008b).
Субкортикальный регион, непосредственно ниже коры головного мозга также сильно нарушен. Структуры, такие как базальные ядра и особенно хвостатое ядро среди базальных ядер, маленькие (Mattson et al., 1996; Archibald et al., 2001). Это приводит к недостаточности контроля за двигательной активностью, способности к обучению и сдержанности поведения (Cortese et al., 2006). Диэнцефалон, который включает таламус и гипоталамус, также обнаруживают уменьшение объема (Mattson et al., 1996). Единственная субкортикальная структура, которая, по-видимому, сохраняется, это гиппокамп (Archibald et al., 2001). Мозжечок, который ассоциирован с исполнительными функциями, вниманием и перемещениями, также обнаруживает аномалии (Strick et al., 2009).Ообенно в червячке мозжечка обнаруживаются аномалии размера и положения у индивидов с FAS. Передняя доля червячув, по-видимому, сдвигается вниз и кзади, приводя к недостаточности словесного обучения (O'Hare et al., 2005).
Вместе с головным мозгом затронут и спинной мозг при FAS. Недавно исследователи (Smith et al., 2014) сравнивали детей от 101 беременной матери, которые считались непьющими во время беремености, и женщин, которые потребляли алкоголь во время беременности. Было установлено, что функциональные аномалии ЦНС обнаруживаются у 44% детей, подвергнутых воздействию (Streissguth et al., 2004), и что этиловый спирт присутствует в амниотической жидкости, что неблагоприятно влияет на развитие нервного гребня. persists in the amniotic fluid which adversely affects the neural crest development. Процессы индукции, пролиферации, апоптоза, миграции и дифференцировки испытывают негативное влияние (Smith et al., 2014). На ст. ранней головной складки нервный гребень, подвергающийся воздействию алкоголя, побуждается к мобилизации внутриклеточных хранилищ кальция.Это затем активирует фермент calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII), который фосфорилирует и дестабилизирует активный β-catenin. Это, в сою очередь, вызывает апоптоз в нервном гребне и нарушения миграции нервного гребня. Это приводит к перестройке цитоскелета, которая дестабилизирует фокальные адгезии, нарушает взаимодействия между клетками (Flentke et al., 2014a). Из этих нарушений ЦНС языковые проблемы и дефицит внимания наиболее распространены (Smith et al., 2014).

Heart


Эффект приема матерью алкогля на congenital heart defects (CHD), пока спорный, включая и подтипы CHD. Врожденные дефекты сердца являются структурными аномалиями сердца, которые присутствуют при рождении и могут нарушать нормальный кровток через сердце или окружающие сосуды. Это наиболее частая врожденная аномалия, встречающаяся в 30% среди основных врожденных аномалий (Dolk et al., 2011). Недавний мета-анализ 20 исследований, изучавших ассоциацию между пренатальным воздействием алкоголя и риском CHD и её подтипами (Henderson et al., 2007a) показал, что пренатальное воздействие алкоголя было достоверно связано с подтипами conotruncal defects (CTDs). Конотрункальные дефекты являются уродствами тракта оттока сердца из-за нарушений развития бранхиальных дуг и артерий. Кроме того, пренатальное воздействие алкоголя достоверно ассоциирует с d-transposition of the great arteries (dTGA), подтипом CTDs, который приводит к тому, что аорта и пульмональные артерии несут кровь от сердца, направляемую противоположным образом. Соотв. эти структуры неправильно соединяются с камерами сердца, аорта соединяется с правым желудоском, а пульмональные артерии соединяются с левым желудочком, направляя кровь, насыщенную кислородом, к легким, а лишенная кислорода кровь течет по телу. dTGA вызывает отсутствие кислорода во всем теле, приводя к тяжелым повреждениям мышц сердца. Статистически, пьющие во время беременности матери в 1.64 раза чаще имеют новорожденных с dTGA. В целом доказательства показывают, что пренатальное потребление алкоголя матерями строго ассоциирует с риском возникновения вржденных пороков сердца (Yang et al., 2015).

Kidney, Liver, and Gastrointestinal


Ассоциация между FASD и врожденными дефектами почек, печени и ЖКТ неокончательна. Недавние исследования врожденных дефектов среди этих систем органов у субъектов с FASD выявили неспецифические аномалии, ассоциированные с FASD. Аномалии почек соответствуют гипоплазии, т.е. недоразвитию органа, агенезу, когда почки отсутствуют, и гидронефрозу, когда почки расширяются из-за аномалий оттока. Печень обнаруживает аномалию hyperbilirubinemia, которая связана с избыточной продукцией пигмента билирубина в крови, что вызывает у новорожденных желтуху (Hofer and Burd, 2008). Наконец, при uteroneurotoxicity алкоголь может вызывать энтерическую нейропатию, которая проявляет себя у детей как хроническая псевдо-обструкция. Это состояние, когда кишечник неспособен сокращаться, чтобы проталкиваить пищу, стул или воздух через воздушный тракт. Это вызывает боли в животе и запоры (Uc et al., 1997).

Endocrine System


Недавнее исследование предпринято с целью идентификации эффектов пренатального воздействия алкоголя на limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal ось. Основное внимание в исследовании уделено ассоциации пренатального вооздействия алкоголя на реакцию кортизола. Пытались также определить, может или не реакция кортизола сдерживаться с помощью пола ребенка или уровнями тестостерона (Ouellet-Morin et al., 2010). Кортизол является гормоном стресса, который регулирует изменения, происходящие в теле в ответ на стрессы, такие как иммунная реакция и уровни сахара в крови (Goodyear et al., 2001). Было установлено, что пренатальное воздействие алкоголя ассоциирует с нарушениями активности кортизола. Это исследование также показало, что имеется нарушение чувствительности к ингибирующим эффектам тестостерона у мальчиков (Ouellet-Morin et al., 2010).
В др. исследовании изучали эффекты пренатального приема алкоголя на insulin-like growth factor (IGF) и leptin у младенцев, принимая во внимание, что такие дети могут иметь пре- и постнатальную задержку роста, главной характеристики FAS (Stratton et al., 1996). Анализ уровней IGF-II выявил примечательную особенность. Уровни сывороточного IGF-II увеличивались с возрастом в обеих группах, но он был достоверно выше у детей с FAS по сравнению с контролем. Флюктуации уровней IGF-II в алкогольной группе существенно отличались от таковой в контрольной группе. Первоначально в группе с воздействием алкоголя уровни были ниже, но со временем их уровни повышались. Кроме того, уровныи сывороточного IGF-I были достоверно выше в группе, подверженной воздействию алкоголя, по сравнению с контролем. Наконец, уровни leptin были достоверно ниже в алкогольной группе. Хотя это исследование обнаруживает лишь различия в уровнях IGF-I, IGF-II и leptin между двумя группами, оно подтверждает, что концентрации IGF-II могут быть маркером пренатального воздействия алкоголя (Aros et al., 2010).

Discussion


Итак, мы идентифицировали определенные аномалии, сопровождающие FAS во многих органных системах. Доказательства показывают, что наиболее тяжело поврежденным органом при пренатальном воздействии алкоголя является головной мозг. Имеется несколько аномалий, обнаруживаемых также в сердце, почках, печени, ЖКТ и эндокринных системах.
Было установлено, что пренатальное воздействие алкоголя периодически повторяется в семьях и в течение нескольких поколений. Большинство матерей, рассмотренных в этом обзоре не курили, не были токсикоманами или использющими медикаментозные средства. Они были классифицированы на умеренную, тяжелую или запоем пьющую группы. Одно исследование оценило эти группы в граммах, где стандартная выпивка составляла 12 g. Умеренной группой сичталась та, где принималось менее 24 g в день-1, сильно пьющими считались, принимающие более 24 g в день-1. Запойными пянницами считались, принимающие 48 g или более в отдельном случае (Yang et al., 2015). Др. исследование распределило группы в единицах потребляемого алкоголя. Одна единица эквивалентна 10 ml этанола, что соответствует 50 ml вина, полпинте пива или 25 ml ликера. Умеренная группа рассматривалась как принимающая 5-10 U в неделю. Сильно пьющие рассматривались как 20 U в неделю. Запойные пьяницы рассматривалсиь как пьющие умеренно или сильно, но в течение 2-3 последующих дней (Hepper et al., 2012). Тяжелые и запойные пьяницы обнаруживали существенный эффект на стабильность функции органов. Они имели доказанные последствия на индивидов, начиная с воздействия in utero и в течение раннего детства. Поскольку пренатальное воздействие алкоголя повторяется, то выявление женщин с такими алкогольными ассоциациями во время рутинного клинического обследования является возможностью для предупреждения FAS. Др. превентивным воздеййствием является вмешательство в материнское вскармливание, уменьшающее эффекты FAS.
Хотя имеются строгие находки, имеются также и ограничения. Поскольку большинство исследований использовали опросник или собственные сообщения для сбора данных, то имеется недостаточное освящение дел и пристрастные отзывы. Матери могут занижать сведения относительно негативных проявлений, связанных с приемом алкоголя при беременновти. Эти пристрастные отзывы могут быть обусловлены разрывом между приемом алкоголя и опросником или самоотчетом. Исследователи FAS и FASD строго ограниченные самоотчетом и сбором данных, т.к. считается неэтичным проведение исследований, которые метотдологически включают знания от беременных женщинах, потребляющих алкоголь. К сожалению, для большинства исследований и обзоров выпивка матерей и FAS, связаны с рядом этических и легальных проблем, затрудняющих получение знаний о FAS и FASD. Во главе этих сомнений для исследователей является конфликт с защитой эмбриональной жизни, поскольку в тоже самое время нужно сохранять тайну и достоинство пациента, участвующего в исследовании.
Имеется ряд дополнительных нерешенных вопросов. Хотя пренатальное потребление алкоголя затранивает развития сосудистой сети во время во время специфических периодов беременности, результаты всё ещё неубедительны в отношении периода беременности, наиболее тяжело затрагиваемого при FAS.
Кроме того, не имеется представления о лечении повреждений ЦНС, вызываемых алкоголем, поиски путей минимизации или снижения физических и нейрологических уродств у плодов важны. Возможно превентивным способом можгут быть пищевые добавки, которые могут грать роль в помощи по снижению повреждающих эффектов FAS. Необходимы дальнешие исследования специфических пищевых добавок и оптимальных количеств, необходимых для снижения вредных эффектов FAS на долговременной шкале. Важно, чтобы беременные матери с риском потребления алкоголя получали материалы, описывающие FASD.