Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) является рецессивной и специфической редкой формой гипертензии малого круга кровообращения, затрагивающей в основном детей и молодых людей. Она возникает как результат прогрессивной закупорки малых легочных вен. Это приводит к увеличению резистентности лёгочных сосудов и неспособности правого желудочка сердца, приводящей к тяжелой посткапиллярной пульмональной гипертензии. Это объясняет 5-10% случаев, первоначально идентифицированных как идиопатическая pulmonary arterial hypertension (PAH), и возникающих в популяции с соотношением мужчины: женщины 6:1. Этиология остается неизвестной и для носителей болезни прогноз очень плохой, в некоторых исследованиях смертность достигает 72% а течение 1 года после установки диагноза [1]. Точная диагностика PVOD нуждается в хирургической биопсии, но т.к. эта процедура с высоким риском осложнений, то она противопоказана. Трансплантация легких единственная проверенная терапия. Поэтому идентификация генетических причин PVOD может позволить неинвазивную генетическую диагностику и более аккуратную классификацию PVOD. Кроме того, идентификация генетических причин PVOD может предоставить информацию о патофизиологии болезни и выявить потенциальные новые мишени для терапии.
Eyries с колл. осуществили картирование генетического сцепления, секвенирование всего экзома и Sanger секвенирование в 12 семьях с PVOD и в 20 спорадических случаях. PVOD диагностировался гистологически после трансплантации легких или биопсии лёгких или на базе клинических и параклинических даннных. . PVOD семьи имели, по крайней мере, двух затронутых сиблингов и незатронутых родителей, это указывает на рецессивное наследование болезни. Их исследование идентифицировало рецессивные мутации в кодирующей последовательности eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4 (EIF2AK4) во всех 12 семьях и в 5/20 спорадических случаев (25%). В качестве контрольного измерения, Eyries et al. исследовали всю кодирующую последовательность EIF2AK4 у 26 пациентов без гистологического подтверждаения PVOD и у 9 пациентов из PAH семей без мутаций BMPR2 и не нашли мутаций EIF2AK4. Иммуногистологический анализ выявил белок EIF2AK4 в гладкомышечных клетках стенок сосудов и интерстициальной ткани и в макрофагах в контрольной лёгочной ткани и в лёгочной ткани от PVOD пациентов без мутаций EIF2AK4. Напротив, белок EIF2AK4 не был выявлен в лёгких PVOD пациентов с мутациями EIF2AK4, подтвердив, что мутации EIF2AK4 являются мутациями потери функции. В данном исследовании также установлено, что мутации EIF2AK4 ассоциируют с началом PVOD в более молодом возрасте.
Итак, мутации в EIF2AK4 были идентифицированы в качестве основной причины PVOD (Fig. 1). EIF2AK4 мутации объясняют все семейные случаи PVOD м четверть спорадических случаев. Это позволяет использовать их для генетической диагностики PVOD и предоставляет информацию о патофизиологии PVOD, что д. облегчить разработку новой терапевтической стратегии. Клинически генетическая диагностика PVOD открывает возможность генетического консультирования затронутых семей, включая пренатальную и преимпланитационную генетическую диагностику, новорожденных и скрининг носительства. and carrier screening.
