RASopathies находятся среди наиболее широко распространенных генетических нарушений, встречающихся с частотой 1 ребенок на 1000. RASopathies вызываются мутациями компонентов сигнального пути RAS, биохимической системы, используемой клетками для передачи информации извне внутрь клеток.

"Развитие человека очень сложно и изумительно. Однако, в определенных случаях это не так, как в случаях RASopathies," говорит Granton Jindal, один из ведущих авторов двух исследований. Jindal и Goyal проводили свои исследования в лаб. Stanislav Shvartsman, проф. химического и биологического инженеринга и LSI.

Исследователи сделали свои открытия на рыбках данио и плодовых мушках. Благодаря эволюционному сходству пути RAS у разных видов, изменения этого пути также сходны. Поэтому, скорее всего, существенные части находок на животных могут быть приложимы также к человеку, хотя необходимо подтверждение этому.

В первой работе оценивался способ оценки разряда тяжести разных мутаций, связанных с RASopathies. Исследователи вводили 16 мутаций в один из периодов развития эмбрионов рыбок данио. По мере развития каждого такого организма становились ясными различия в форме эмбрионов, отражающие силу каждой мутации. Те же мутантные белки вызывали сходные варьирующие по степени дефекты и у плодовых мушек. Некоторые из этих протестированных мутаций были уже известны как участвующие в возникновении раковых опухолей у человека. Исследователи отмечают, что эти связанные с раком мутации вызывают более тяжелые деформации у эмбрионов, это согласуется с усилиями медицинского сообщества приспособить противораковые соединения для лечения RASopathies.

"До сегодня не было систематического способа эффективного сравнения тяжести разных мутаций при RASopathies," говорит Goyal.

Затем исследование продвинулось далее и было исследовано использование экспериментальных противораковых лекарств, как возможного пути лечения RASopathies. Исследователи продемонстрировали, что величина медикаментозного лечения, необходимого для коррекции онтогенетических дефектов у эмбрионов рыбок данио соответствует тяжести мутаций -- более тяжелые мутации требовали более высоких доз.

Во 2-й работе сообщалось о неожиданных отклонениях в терапевтических подходах некоторых RASopathies. Подобно всем клеточным путям путь RAS является серией молекулярных взаимодействий, которые изменяют клеточные состояния. Общепринятая точка зрения заключается в том, что RASopathies запускаются в результате избыточная экспрессия RAS путей, это биологи обозначают как excessive signaling.

Однако, во втором исследовании было установлено, что некоторые RASopathies могут возникать в результате insufficient signaling вдоль RAS пути в определенных регионах тела. Это означает, что лекарства, предназначенные для лечения RASopathies путем снижения активности RAS сигнального пути, могут в действительности усиливать определенные дефекты.

"Наше исследование стало первой находкой снижения уровня передачи сигналов при RASopathy болезнях," говорит Goyal. "Разрабатываемые лекарства были прежде всего ингибиторами RAS-пути, нацеленными на снижение высокой активности, так что может быть необходимо разрабатывать лекарства, которые целенаправленно воздействуют на специфически затронутую ткань или следует изучить альтернативные, новые терапевтические опции"

В этом исследовании было также установлено, что мутации RAS пути вызывают дефекты путем изменения времени и специфической локализации эмбрионального развития. Напр., в клетках нормальных плодовых мух путь RAS запускается только, когда определенные естественные сигналы клетка получает извне. В мутантных клетках, однако, путь RAS в определенных частях эмбриновы мух аномально активируется до того, как эти сигналы будут получены. Эта ранняя активация нарушает деликатный процесс эмбрионального развития. Исследователи установили сходное поведение и клеток рыбок данио.

"Наш комплексный подход позволяет нам достигнуть прогресса в понимании RASopathies," говорит Shvartsman. "Мы надеемся разработать новые идеи в отношении понимания и лецения большого класса онтогенетических дефектов."

Оба исследования субсидируются частично National Institutes of Health и National Science Foundation.