Axel Montagne, Angeliki M Nikolakopoulou, Zhen Zhao, et al. Pericyte degeneration causes white matter dysfunction in the mouse central nervous system. Nature Medicine, 2018; DOI: 10.1038/nm.4482 | |
|---|---|
|
|
Diffusion MRI maps show disrupted white matter connectivity and loss of white matter fiber tracts in 1 year-old pericyte-deficient mice. Почти 50% всех деменций, включая болезнь Алцгеймера, начинается с разрывов самых мелких кровеносных сосудов головного мозга и их защитных "сторожевых клеток," согласно исследованию Keck School of Medicine из USC. Эта катастрофа ведет к разрыву коммуникаций из-за болезни мелких сосудов. Многие люди с этим заболеванием обнаруживают и болезнь белоко вещества головного мозга, изнашивающегося в отношении жирного миелина, который позволяет нейронам передавать сообщения внутри сети головного мозга. На модельных животных исследователи установили, что нарушен ия головного мозга, связанные с деменцией, начинаются ещё до 40 лет у людей.
Более 25 лет учёные знали, что болезнь белого вещества снижает способность людей обучаться и запоминать новые вещи, замедляет мышление и заставляет людей падать более часто из-за нарушений баленса. Они установили связь между нарушениями головного мозга и болезнью белого вещества, но до сих пор не знали как начинается такой процесс.
"Многие ученые сконцентрировали свои исследования на болезни Алцгеймера на возникновении токсичного амилоида и tau белков в головном мозге, но они показали, что проблемы начинаются раньше -- с протекаания кровеносных сосудов в головном мозге," говорит Berislav Zlokovic. "Коллапс перицитов -- клеток стражников, которые окружают мельчайшие кровеносные сосуды головного мозга -- уменьшает содержание миелина и нарушает структуру белого вещества головного мозга. Сосудистые дисфункции, включая уменьшение кровотока и прорыв гематоэнцефалического барьера, и вызывают болезнь беого вещества." The role played by pericytes
Было установлено, что перициты играют критическую роль в белом веществе посредством fibrinogen, белка в циркулирующей крови. Fibrinogen участвует в формировании сгустков крови, чтобы залечивались раны. Когда клетки стражи пострадали, то нездоровые количества fibrinogen выкидываются в головной мозг и заставляют структуры белого вещества и головного мозга, включая аксоны и олигодендроциты (клетки, продуцирующие миелин), погибать.
Было установлено, что fibrinogen является ключевым игроком в не иммунной дегенерации белого вещества головного мозга. Белок проникает в головной мозг посредством проткающих сосудов гематоэнцефалического барьера.
"Мы продемонстрировали, что контроль уровней фибриногена может на мышиных моделях обращать или замедлять болезнь белого вещества, приводящую к деменции," говорит Montagne. Деменция затрагивает 50 миллионов людей во всем мире и стоит здравоохранению во всем мире $818 billion, согласно World Health Organization. A new villain to target
Исследование установило снижение до 50% клеток стражников и трехкратное увеличение фибриногена на водоразделе области белого в головном мозге умерших людей с болезнью Алцгемера по сравнению с головным мозгом здоровых людей.
Чтобы понять, что происходит, USC-led исследователи изучали мышей с отсутствием перицитов в сравнении с контрольной группой. Используя техзнику MRI, разработанную в лаб. Zlokovic, они отметили, что 50% увеличение текучести сосудов у мышей в возрасте 36 - 48 недель, примерно эквивалентно тому, что происходит у людей 70 лет. Модельные животные обнаруживали в головном мозге изменения, сходные с таковыми у людей. So they took a closer look.
Учёные также установили снижение церебрального кровотока и усиленное накопление фибриногена в головном мозге мышей, дефицитных по перицитам. В возрасте 12 - 16 недель экспериментальные мыши имели в 10 больше фибриноогена в мозолистом теле по сравнению с контрольной группой. Этот регион головного мозга является центральным транзитным терминалом передаци двигательной. сенсорной и когнитивной информации к местам окончательного предназначения.
"Наши наблюдения подтвердили, что как только перициты оказываются поврежденными, то кровоток в головном мозге снижается подобно медленно засоряющемуся дренажу," говорит Angeliki Maria Nikolakopoulou. On the wheel
Учёные заставляли мышей бегать в колесе, чтобы протестировать их субкортикальный регион головного мозга, ту область, которая исследовалась у умерших людей. После двух недель учёные удаляли некоторые из ступенек колеса. когда экспериментальная группа была в возрасте 12 - 16 недель, то они достигали максимальной скорости, которая была на 50% медленнее, чем в контрольной группе.
"Мыши с дефицитом перицитов функционировали медленнее из-за структурных изменений в их белом веществе и теряли связи между нейронами," говорит Zlokovic.
Исследователи использовали технику диффузионного MRI, разработанную в лаб. Zlokovic, чтобы посмотреть, что происходит в головном мозге. Они выявляли изменения в белом веществе мышей с возраста 12 - 16 недель. Теоретически это означает, что болезнь белого вещества головного мозга людей начинается примерно в 40 лет.
"Перициты начинают изменяться рано," говорит Montagne. "Как только отток закупоривается, начинается крах с формированием кровеносных сосудов головного мозга. Белое вещество изнашивается и соединения головного мозга разрушаются. Начинается деменция." Testing the poison
Чтобы подтвердить, что фибриногеновые белки являются токсичными для головного мозга исследователи использовали фермент, который снижает фибриноген в крови и головном мозге мышей. Объем белого вещества у мышей восстанавливался на 90% от нормального состояния, и соединения белого вещества возвращались к 80% продуктивности.
"Наше исследование подтвердило, что целенаправленное воздействие на фибриноген и ограничение отложений этого белка в головном мозге может возвращать или замедлять болезнь белого вещества," заявил Zlokovic. "Он представляет собой мишень для лечения, но необходимы дальнейшие исследования. target for treatment, but more research is needed. We must figure out the right approach.
"Мы не можем элиминировать фибриноген из крови человека, где он необходим, но он токсичен для головного мозга."
|