Nicholas P. Reynolds, Jozef Adamcik, Joshua T. Berryman, et al. Competition between crystal and fibril formation in molecular mutations of amyloidogenic peptides. Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038/s41467-017-01424-4 | |
|---|---|
|
|
Амилоидные фибриллы пользуются дурной славой при серьёзных нейрологических заболеваниях у человек. Одним из пусковых механизмов болезни Алцгеймера является неправильная упаковка и агрегация белков, таких как tau и ABeta. Это вызывает образование тонких фибрилл, которые затем накапливаются в головном мозге. Специалисты обозначают эти фибриллы как амилоидные.
Raffaele Mezzenga, Professor of Food & Soft Materials at ETH Zurich, посвятил много времени изучению амилоидных фибрилл, которые он синтезировал в лаб., начиная с нетоксичных и съедобных предшественников, таких как компонент сывороточного белка beta-lactoglobulin. Он проделывал это, нагревая белки в кислоте, чтобы деградировать их до исходной структуры; белки "денатурировались" и становились волокнистыми. Множество отдельных нитей объединялись и скручивалисть в спираль, чтобы сформировать зрелые амилоидные фибриллы в лаб.
Во время этого процесса сывороточные белки не только теряли свою оригинальную структуру, но и также свою функциональность. В случае нетоксичных пищевых белковых предшественников, возникали новые функции, которые стали сутью интенсивных исследований в группе Mezzenga. Transformation of an amyloid fibril Международный коллектив экспертов по амилоиду, руководимый Mezzenga, совершил фундаментальное открытие с амилоидными фибриллами, генерируемыми из фрагментов белков животных , человека и источников белков, связанных с болезнями, производимыми синтетически в лаб.
При определенных обстоятельствах фибриллы могли трансформироваться в белковые структуры, которые никогда не обнаруживались ранее in vivo и редко наблюдались в исследованиях[ in vitro: амилоидные кристаллы. Ученые впервые установили физический механизм, с помощью которого происходит такой переход: это связано с расплетанием фибрилл, чтобы сформировать удлиненные, подобные деревянной части спички, амилоидные кристаллы без необходимости разворачивать и повторно сворачивать белок; т.е., с помощью просто избавления от торсионной энергии, связанной с скрученными амилоидными фибриллами.
Сначала исследователи только наблюдали этот феномен в пробирке, но не были способны определить механизм превращения из одной структуры в др. ; амилоидные кристаллы, тем не менее, никогда не были обнаружены в живых клетках.
Mezzenga тем не менее уверен, что это важно для упаковки белка и формирования амилоидных фибрилл: "Наши результаты проливают новый свет на само-организацию белков, которые обнаруживают тенденцию и на наиболее стабильное состояние белков в целом."
Nick Reynolds верил, что эта работа будет иметь большое значение для понимания механизмов, с помощью которых амилоидные белки упаковываются неправильно и агрегируют при нейродегенеративных болезнях, приводя в конечном счете к идентификации потенциальных новых путей для ранней диагностики и лечения этих заболеваний. The most stable form of protein В самом деле, как только они образуются, то кристаллы становятся наиболее стабильными из возможных форм белка. Это обусловлено тем фактом, что они имеют очень низкий уровень внутренней энергии. В терминах энергетического ландшафта амилоидные кристаллы располагаются в самой глубокой впадине, по сравнению с др. формами белков -- даже ниже, чем амилоидные фибриллы, которые до этого считались обладающими наинизшей энергией и наиболее стабильной формой белка.
Исследователи статистически и экспериментально определили, энергию, высвобождаемую, когда амилоидные фибриллы трансформируются в амилоидные кристаллы. "Наше открытие означает, что энергетический ландшафт упакованных белков следует пересмотреть," заявляет Mezzenga. Rarely found in nature Пока ситуация является парадоксальной с позиции статистической физики продолжает Mezzenga: "амилоидный кристалл представляет наинизшее из возможных энергетических состояний белковой формы, тогда как большинство белков д. осуществлять такой переход к этой структуре рано или поздно." Это обусловлено хорошо известным принципом статистической термодинамики, которая утверждает, что в системе со многими степенями свободы, состояние наинизшей энергии является одним из наиболее вероятных и д. обнаруживаться часто. То же самое должно быть верным и для белков, которые удивляют тем, что амилоидные кристаллы никогда не обнаруживаются в природных системах, таких как клетки," говорит Mezzenga.
Mezzenga видит объяснение этому факту в том. что клетка содержит специальные белки (chaperones), которые помогают белкам складываться правильно. Это является энергонапряженным процессом. В пробирках, однако, где продуцируются амилоидные кристаллы, эти энзимы отсутствуют. "Укладка белков в живых системах кроме всего очень сложная," говорит Mezzenga.
Фундаментальное значение амилоидных фибрилл всё ещё не до конца понятно и иногда спорно. Mezzenga надеется, что эта работа поможет улучшить понимание того, как белки с тенденцией формировать амилоиды, ведут себя и какова естественная эволюция конформаций упакованных белков в целом.
|