При синдроме ломкой Х хромосомы -- ведущей генетической форме интеллектуальной неспособности и аутизма --эффекты одиночного дефектного гена проявляются посредством серии химических путей, повреждая передачу сигналов между клетками головного мозга. Это сложное состояние, но новые исследования в Rockefeller University показали, что подавление регуляторного белка изменяет замысловатую передачу химических сигналов, что отвечает за многие проявления болезни у модельных животных. Это открывает один из возможных путей терапии нарушений спектра аутизма.

Известно, что chromatin remodeling proteins контролируют экспрессию генов. Ремодельеры хроматина действуют путем добавления химических меток к ДНК, регулируя клеточный аппарат (machinery), которые транскрибирует гены в РНК.

"Лекарства, которые воздействуют на ремодельеры хроматина, уже находятся на клинических испытаниях по лечению раков, подобных лейкемии," говорит Erica Korb. "Это привлекательный подход, поскольку одиночный ингибитор позволяет вам воздействовать целенаправлено на всю сеть генов сразу." Новое исследование подтвердило, что белки, ремоделирующие хроматин, могут сходным образом играть ключевую роль в Fragile X Syndrome. С помощью целенаправленного воздействия ремодельеров хроматина у животных, ученые оказались способны успешно смягчать симптомы болезни.

Исследователи уже знают, что Fragile X Syndrome вызывается дефектами одиночного гена, известного как FMRP, но в точности, как FMRP влияет на функцию нейронов, остается загадочным.

Прорыв произошел в 2011, когда Rockefeller's Robert B. Darnell, Robert и Harriet Heilbrunn Professor and a Howard Hughes Medical Institute Investigator, идентифицировали сотни клеточных сообщений, которые были связаны с FMRP, многие из которых кодировали белки, которые участвовали в функции нейронов. В частности, эти белки необходимы в синапсах, пространстве между нейронами, где обмениваются химическими сообщениями. У здоровых пациентов FMRP соединяется с клеточными мРНК и останавливает их от продукции белков. Но у пациентов с Fragile X Syndrome, исследователи установили, что дефектная форма FMRP не может больше эффективно ингибировать продукцию белков, увеличивается количество этих синаптических белков в клетках.

"Результаты прояснили -- это нейрологическое нарушение и мы увидели влияние на белки, участвующие в функционировании нейронов," объяснил Darnell . Как результат ученые и клиницисты стали разыскивать соединения, которые бы могли подавлять синаптические белки, обходя потребность в FMRP. Но клинические испытания оказались разочаровывающими.

Далее исследователи установили, что ремодельеры хроматина образуют второй класс сообщений, которые были очень сильно ассоциированы с FMRP. Korb с колл. затем генерировали клетки без FMRP и установили, что без него наблюдается увеличение специфических ремоделирующих хроматин белков в клетке. Это увеличение, в свою очередь, вызывало увеличение количества синаптических белков в клетках.

Исследователи заимствовали из области биологии рака и использовали лекарство для ингибирования специфического белка, ремоделирующего хроматин, известного как Brd4. "Результаты оказались захватывающими. В клетках и у модельных животных с Fragile X Syndrome, мы обнаружили возвращение к нормальному количеству нейрональных синапсов и снижение поведенческих симптомов," скзал Korb.

Ингибиторы для белков, ремоделирующих хроматин, могут оказаться потенциально лечебными не только для Fragile X Syndrome, но и для др. нарушений спектра аутизма. Предыдущее исследование Darnell с колл. продемонстрировали, что белки, ремоделирующие хроматин, влияют также и на др. типы аутизма. Более широко, исследование намекает на сложные и часто перекрывающиеся сети, которые даже в здоровых клетках используются для контроля экспрессии генов и поведения человека.