Неокортекс млекопитающих является структурой головного мозга , ответственной за наивысшие познавательные способности, абстрактное мышление и язык. Одним из процессов критическим для развития головного мозга является нейрогенез, при котором нейральные стволовые клетки генерируют нейроны. Нарушения нейрогенеза могут приводить к нарушениям нейрального развития, влияющим на размер и функцию головного мозга, таким как микроцефалия. , следовательно, знание генов и процессов, контролирующих нормальное развитие головного мозга имет большое клиническое значение. Мы изучали белки РНК связывающего комплекса соединения между экзонами, который участвует в возникновении тяжелых патологий нейрального развития, но чти функции в развитии головного мозга остаются в основном неизвестными.

Экзоны соединяющий комплекс (exon junction complex (EJC)) является РНК связывающим комплексом, состоящими из стержневых компонентов Magoh, Rbm8a, и Eif4a3. Он влияет на сплайсинг, трансляцию, локализацию мРНК и на nonsense mediated decay (NMD), за счет непосредственных взаимодействий как с РНК, так и вспомогательными белками в ядре и цитоплазме [9-15]. Изменчивость в числе копий RBM8A, EIF4A3 и периферических компонентов EJC, в каждом случает строго связана с фенотпическими отклонения нерального развития [16-18]. Более того, мутации RBM8A и EIF4A3 вызывают синдром TAR и синдром Richieri-Costa-Pereira, соотв., оба связаны с нейрологическими дефектами [19-22]. Мутации компонентов EJC вызывают патологии нейрального развития. Мыши, гетерозиготные или по Magoh или по Rbm8a обнаруживают аномальный нейрогенез и микроцефалию. Несмотря на потребность в этих генах для нейрального развития, патогенетические механизмы, связанные с дисфункцией EJC, приводящей к микроцефалии, остаются плохо изученными. Мы использовали генетику мыши, транскриптомный и протеомный анализ, чтобы продемонстрировать, что гаплонедостаточность по любому из трех основных компонентов EJC вызывает микроцефалию, все они сходятся на регуляции передачи сигналов p53. Используя новый кондиционный аллель, мы впервые показали, что гаплонедостаточность по Eif4a3 фенокопирует аберрантный нейрогенез и микроцефалию мутантных по Magoh и Rbm8a мышей. Транскриптомный и протеомный анализ головного мозга эмбрионов в начале нейрогенеза выявил общие пути, нарушемые каждым из 3 мутантных генов EJC, включая рибосомы, протеосомы и компоненты передачи сигналов p53. Далее мы продемонстрироали, что все 3 мутанта обнаруживают дефекты сплайсинга РНК регулирующих белков, оказывающих влияние на зависимую от EJC РНК регуляторную сеть, которая тонко настраивает экспрессию генов. Наконец, мы показали, что генетическое устранение одного из нижележащих путей, p53, существенно снижет микроцефалию у всех 3 EJC мутантов. Это указывает на то, что активация p53 является главным узлом патогенеза нейрального развития вследствие нарушений EJC.