Исследователи из University of Hawai'i Cancer Center установили, как раковые клетки могут перемащаться во время метастазирования. Это позволило лучше понять, как распространяется рак.

Метастазы вызывают гибель 90% раковых пациентов. Распространение рака с помощью метастазов управляется набором мутантных белков, наз. онкогенами, которые заставляют раковые клетки умножаться неконтролируемым способом и способствуют их перемещению. Как активность онкогенов специфически управляет повышенной подвижностью и метастазированием, в основном неизвестно.

Joe W. Ramos, лиректор UH Cancer Center и сотр. сконцентрировались на изучении того, как онкогены и родственные сигналы приводят к нарушению регуляции нормальных процессов внутри клетки и активируют поведение высоко мобильных и инвазивных раковых клеток.

Находки исследователей определили механизм, с помощью которого онкогены srk.xf.n белок, наз. RSK2, который необходим для перемещения раковых клеток. Ramos с коллегами установили, что белок RSK2 формирует сигнальный хаб, который включает белки, наз. LARG и RhoA. Они показали, что включение этой сигнальной ступицы (hub) активирует движения раковых клеток. Эти результаты существенно продвинули наше понимание того, как раковые клетки приходят в движение при метастазировании и это может предоставить более точную мишень для лекарств, чтобы останавливать раковое метастазирование у пациентов с онкогенными мутациями.

"Эти новые данные очень волнующие. Блокирование инвазии рака и метастазирования остается центральной задачей при лечении пациентов. Мы полагаем, что это исследование может привести к новым терапевтическим возможностям при опухолях головного мозга , меланомах т раке груди среди прочих. Сегодня мы сконцентрированы на этих возможностях и разрабатываем новые соединения, нацеленные на сигнальный хаб," сказал Ramos.

1. Samuel F. Bakhoum, Bryan Ngo, Ashley M. Laughney, et al. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25432

Метастазирование раковых клеток может запускаться с помощью хронического протекания ДНК внутри опухолевых клеток, согласно ученым из Weill Cornell Medicine и Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Авт. отслеживали сложную цепочку событий, приводящие к хромосомной нестабильности -- распространенное свойство раковых клеток, в которых ДНК копируется неправильно каждый раз, когда эти клетки делятся, давая дочерние клетки с неравным содержанием ДНК. Используя модели рака молочных желез и легких, исследователи установили, что хромосомная нестабильность приводит к изменениям в клетках, которые заставляют клетки метастазировать.

"Мы показали, что хромосомная нестабильность может вызывать протечку ДНК из ядер раковых клеток, приводя к хронической воспалительной реакции внутри клеток -- и клетки, по существу, могут ответить так, что реакция позволяет им самим перемещаться в др. органы," говорит Dr. Samuel Bakhoum.

"Метастазы вызывают 90% гибели при раке, а данная работа открывает новую возможность терапевтического целенаправленного воздействия на них," говорит Dr. Lewis Cantley.

В предыдущем исследовании была установлена связь хромосомной нестабильности с метастазированием, хотя причина этой связи была неясна. "Первоначальная наша гипотеза заключалась в том, что хромосомная нестабильность генерирует небольшое количество генетически отличающихся опухолевых клеток и что Дарвиновская селекция способствует выживанию клеток, которые способны распространяться и формировать удаленные опухоли," сказал Dr. Bakhoum.

Когда мы инъецировали хромосомно нестабильные опухолевые клетки мышам, то мы в самом деле установили, что они были в несколько раз более склонными к распространению и образованию новых опухолей, чем опухолевые клетки, в которых нестабильность хромосом была подавлена. Это было верно даже когда оба набора опухолевых клеток стартовали из генетически идентичного источника с одним и тем же аномальным количеством хромосом, подтверждая, что нестабильность хромосом сама по себе управляла метастазированием.

Исследователи изучали генетическую активность в эти х двух наборах опухолевых клеток. Они установили, что клетки с высокой нестабильностью обнаруживают аномально высокую активность, происходящую от более чем 1500 генов -- особенно тех, что участвуют в воспалении и в реакции иммунной системы на вирусную инфекцию. "Это skb раковые клетки, культивируемые в чашках в отсутствие каких-либо иммунных клеток," сказал Dr. Bakhoum. "Мы были поражены этим и удивлены, что это может управлять этой воспалительной реакцией."

Недавние исследования, проведенные в др. лаб. предоставили некоторые указания: хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут иногда просачиваться из ядра клетки. Подобные неправильно расположенные хромосомы инкапсулируют сами себя и образуют "микроядрышки" в жидкости или цитозоле. Однако, микроядра имеют тенденцию случайно разрываться, высвобождая голую ДНК в цитозоль.

Клетки интерпретируют ДНК в цитозоле как признак инфицирующих вирусов, которые обычно высвобождают свою ДНК в цитоплазму, когда атакуют клетку. Клетки человека для защиты от подобного типа вирусной инфекции, ощущают голую цитозольную ДНК, используя молекулярный аппарат, наз. cGAS-STING путь. Будучи активирован, этот путь запускает воспалительную антивирусную программу.

Ученые исследовали хромосомно нестабильны опухолевые клетки и установили, что они в самом деле имеют множество цитозольной ДНК -- и получили доказательства хронической активации антивирусных cGAS-STING белков. Снижение уровней cGAS-STING снижает воспаление и предупреждает способность агрессивных опухолевых клеток метастазировать при инъекции их мышам.

В обычных клетках антивирусная реакция, стимулируемая просачиванием ДНК из ядра, вскорости приводит клетку к гибели. Исследователи установили, однако, что опухолевые клетки успешны в супрессии летальных элементов реакции cGAS-STING. В то же самое время они используют др. части реакции, позволяющие им отсоединиться от опухоли и становиться подвижными внутри тела.

"Они начинают действовать так, как если бы они стали определенного типа иммунными клетками, которые обычно активируются при инфекции," заявляет Dr. Bakhoum. "В ответ они движутся к месту инфекции или повреждения в теле очень быстро. Делая это раковые клетки используют некую форму летальной иммунной мимикрии."

Ученые подсчитали, базируясь на недавнем исследовании опухолевых свойств метастазов, что приблизительно половина метастазов у человека возникает подобным образом. Исследуются стратегии блокирования этого процесса.

Может оказаться невозможным воздействовать на саму хромосомную нестабильность, поскольку опухолевые клетки прирожденно склонны к этому, говорит Dr. Bakhoum. Однако, он надеется, что "хромосмно нестабильные опухолевые клетки с их цитозольной ДНК являются по существу полны своей собственно отравой." Устраняя их способность супрессировать обычную и летальную антивирусную реакции на цитозольную ДНК можно, в принципе, стремительно убивать эти агрессивные раковые клетки с минимальным эффектом на др. клетки.

"Одной из следующих наших ступеней будет понимание, как эти клетки меняют нормальную реакцию и как мы может её восстановить," Dr. Bakhoum said.