Посещений:
ЛЕГОЧНЫЙ ФИБРОЗ



Hamza M Al=Tamari, Swati Dabral, Anja Schmall, et al. FoxO3 an important player in fibrogenesis and therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis. EMBO Molecular Medicine, 2017; e201606261 DOI:10.15252/emmm.201606261

Молекулярные основы фиброза легких изучены плохо. Ученые из Max Planck Institute for Heart and Lung Research в Bad Nauheim показали, что снижение активности транскрипционного фактора FoxO3 играет ключевую роль в возникновении этой болезни.
Неизвестного происхождения легочный фиброз на сегодня неизлечимая болезнь лёгких, вызывающая неспособность адекватного потребления кислорода. Хотя слово 'idiopathic' означает, что причина неизвестна, болезнь прежде всего затрагивает бывших и активных курильщиков после 50.
Важную роль при идиопатическом легочном фиброзе играют клетки соединительной ткани, фибробласты. Эти клетки обеспечивают структуру воздушных мешочков (альвеол) в легких. Во время развития болезни наблюдаются характерные изменения этих фибробластов. "Фибробласты подвергаются своего рода изменениям личности. У пациентов с легочным фиброзом эти клетки содержат повышенные количества сократительных белков, сходных с теми, что участвуют в функционировании мышечных клеток," объясняет Soni Pullamsetti. Эти модифицированные клетки, известные как миофибробласты, ответственны за изменения в структуре соединительной ткани. По мере прогрессирования болезни альвеолы всё более и более дегенерируют, приводя к повреждениям кровеносных сосудов легких. Это приводит к затруднениям дыхания.

Reduced FoxO3-activity


Исследователи решили рассмотреть фактор, который может быть ответственен заизменения в фибробластах. Такой фактор может оказаться ключевым в возможном лечении. Впервые были сравнены клетки соединительной ткани от здоровых людей и пациентов с легочным фиброзом. "Мы заметили транскрипционный фактор, наз. FoxO3. Клетки пациентов с легочным фиброзом содержали меньше этого белка, чем клетки здоровых людей. Эти результаты стали яснее, когда мы установили, что активность FoxO3 значительно ниже в фибробластах от пациентов с легочным фиброзом, чем от здоровых людей," объясняет Pullamsetti.
В свете этой находки исследователи обратили свое внимание к исследованиям на животных и разработали мышиную модель этой болезни. Они установили, что мыши с легочным фиброзом обладают пониженной активностью FoxO3. Эффект оказался значительно сильнее у мышей, генетически модифицированных так, что они не содержали FoxO3. "У таких мышей развивался идиопатический легочный фиброз значительно быстрее, чем у контрольных животных," объяснил Pullamsetti.

Affected mice respond to treatment


Реактивирование FoxO3 у пациентов с легочным фиброзом д. стать способом лечения болезни. Такой подход оказался успешным у мышей: мыши с легочным фиброзом, обработанные UCN-01 обнаруживали снижение симптомов и улучшение легочной функции. Такой эффект не обнаруживался у мышей с отсутствием FoxO3. UCN-01 является субстанцией, которая активирует FoxO3 и сейчас находится на клинических испытаниях по лечению опухолей.
"Наше исследование показало, что снижение активности FoxO3 играет важную роль в возникновении идиопатического легочного фиброза и что FoxO3 является прекрасной площадкой для старта по разработке лечения этой болезни," заявил Seeger.