При проведении экспериментов на эндотелиальных клетках было установлено. что белок KLF15 (Kruppel-like factor 15) защищает эти клетки от повреждений при таких состояниях, недостаток кислорода, что может приводить к гипертензии малого круга кровообращения. Учёные попытались показать, что KLF15 , скорее всего, является ключевым регулятором генов, важных для поддержания собственно функции легочных кровеносных сосудов. Он может также защищать сердечно-сосудистую систему от состояний, сходных с ощущениями у животных во время зимней спячки.

Во время состояния нехватки кислорода уровни KLF15 могут снижаться, вызывая серию цепных реакций, которые, скорее всего, вносят вклад в повреждения кровеносных сосудов и прогрессирование легочной гипертензии.

Для проверки концепции исследователи оказались способны генетически изменить клеточный рост в чашках так, что это заставляло их увеличивать экспрессию KLF15 и устранять повреждения -- возвращение клеток к нормальной функции, несмотря на воздействие низких уровней кислорода.

"Наши эксперименты продвинули наше понимание способа воздействия низких уровней кислорода, делающих сосуды больными," сказал Lewis Romer. "Находки также продвигают наши исследования лекарств, которые не только контролируют легочную гипертензию, но и могут обратить болезнь или излечить её."

В США легочная гипертензия рассматривается как редкая болезнь, затрагивающая примерно 109 на миллион людей в возрасте до 65 и 451 на миллион после 65, сказал Romer. Это состояние может управляться с помощью медикаментозного лечения, которое максимизирует кровоток через легкие, а в некоторых случаях из через сердце или сердечно-легочный трансплантат. Затраты на легочную гипертензию составляют от $4.9 billion до $5.8 billion ежегодно для Здравоохранения во всем мире. При отсутствии лечения половина людей с этим состоянием может умереть в течение 2-5 лет после установки диагноза.

Белки семейства KLF, как известно, являются важными регуляторами онтогенетических и биологических функций кровеносных сосудов. KLF15, как было установлено недавно, играет защитную роль при некоторых кардиальных нарушениях, таких как сердечная недостаточность и образование аневризм аорты, но его роль в нарушении функции эндотелиальных клеток, выстилающих легочные кровеносные сосуды. неизвестна.

Среди прочих находок исследователи установили: KLF15 обычно обилен в эндотелиальных клетках и регулирует др. энзимы, критические для функции эндотелия, включая репрессию Arg2 (arginase-2); в состоянии низкого уровня кислорода уровни KLF15 снижаются и уровень Arg2 увеличивается; а при избыточной экспрессии KLF15 повреждения могут быть полностью устранены в состоянии действия низких уровней кислорода, как только становится снова возможной продукция nitric oxide -- естественной субстанции, которая расширяет кровеносные сосуды, чтобы усилить кровоток и предупредить аномальное ремоделирование кровеносных сосудов и воспаление.

"Если клетки подвергаются воздействию низких уровней кислорода, то они продуцируют большие количества реактивных видов кислорода, которые являются вредными и снижают количества nitric oxide, который обеспечивает защиту. Это приводит клетки в состояние "оксидативного стресса," говорит Deepesh Pandey. "Если мы увеличиваем экспрессию KLF15 в этих клетках, то продукция реактивных видов кислорода и nitric oxide приходят в норму."

Dan Berkowitz заявляет, "Мы по существу привлекаем естественный защитный механизм, который используется у животных в спячке и используем его в качестве потенциальной терапии в контексте стрессовых стимулов, возникающих при дефиците или отсутствии кислорода. Механизм наз. SUMOylation, а агенты, которые способствуют этому процессу станут новым терапевтическим средством при пульмональной гипертензии."

Стратегии повышения KLF15 путем подавления энзима de-SUMOYlating SENP1 (sentrin-specific protease 1) может стать новым терапевтическим подходом легочной гипертензии. Планируется использование такой терапии на мышах и крысах.