Autism spectrum disorder (ASD) это группа нарушений нервного развития с обширным набором симптомов. Индивиды с ASD обнаруживают затруднения в социальных взаимодействиях, повторяющихся поведенческих реакциях, ограниченным интересом и нарушениями коммуникативности. Недавнее исследование Centers for Disease Control and Prevention подсчитало распространенность ASD в общей популяции как приблизительно 1/59 (1). С повышением осведомленности населения о ASD, а также с повышением технологии геномнjго секвенирования, оказалось, что более 1000 генов, участвующих в ASD приведены в базе данных SFARI (https://gene.sfari.org/), указывая тем самым, что существуют очень высокие уровни генетической гетерогенности при ASD.

Онтогенетическая регрессия обнаружена у 15-47% пациентов с диагнозом ASD в разных исследованиях (2). Средний возраст регрессии в ходе развития у пациентов обычно приходится на период 15 - 20 мес. (3). Довольно редко наблюдается четкая регрессия после 2-х лет. Мы обнаружили индивида с выраженной онтогенетической регрессией, включая речь, социальные взаимодействия и двигательные навыки, начиная с возраста 2.5 лет. Регрессия приводит к ASD и выраженной умственной отсталостью. Принимая во внимание редкую природу и время наступления у данного индивида, мы использовали trio секвенирование всего экзома пациентки.

Животные модели ценны для изучения причинной роли генов кандидатов, вызывающих болезнь, особенно для редких генетических нарушений. Чтобы понять последствия потери функции TMPRSS9 в головном мозге млекопитающих, мы создали нокаутную мышиную модель. Tmprss9-/- мыши не обнаруживают видимых фенотипических отклонений от собратьев дикого типа. С помощью батареи поведенческих тестов мы установили, что Tmprss9-/- мыши обнаруживают снижение социального интереса и социального распознавания при использовании метода трех камер и метода разделения. Мы обнаружили разграничительную линию оценки дефицита памяти с помощью нового объекта изучения у 1-летних Tmprss9-/- самок мышей, но не у того же возраста Tmprss9-/- мышей самцов.

Итак, малолетки с ASD теряют почти все способности к общению и взаимодействию с окружением. Trio секвенирование целого экзома у девочки, которая начала обнаруживать крайнюю степень онтогенетической регрессии с 2.5 лет и идентифицировали у неё сложную гетерозиготную нонсенс мутацию в гене TMPRSS9, который кодирует polyserase-1, трансмембранную сериновую протеазу с плохо изученной физиологической функцией. Ген Tmprss9 экспрессируется в разных тканях мыши, включая головной мозг. Исследовали нокаутных мышей и установили, что Tmprss9-/- мыши обнаруживают снижение социального интереса и социального понимания со стороны. Подтверждено, что варианты потери функции в TMPRSS9 связаны с ASD. Необходимы дальнейшие исследования.