Злокачественные новообразования в головном мозге довольно редки. Рак простаты или рак молочных желез встречается соотв. в 60 и 50 раз чаще в США.^{1, 2} Среди др. аспектов развития рака, затрудняющих его возникновение в ЦНС, это затруднения, связанные с пониженным обротом ткани, а также присутствие микроглии и барьеров головного мозга. Те же самые факторы, однако, обусловливают специальные проблемы в случае возникновения рака.^{3, 4} Со средней величиной жизнеспособности между 12 и 15 мес. и с 5-летней выживаемостью приблизительно в 5%,^{5, 6} glioblastoma multiforme (GBM) является одним из самых летальных новообразований ЦНС. Его особенно неблагоприятный прогноз связан с серьезными экономическими и социальными проблемами⁷; фактически, GBM находится среди наиболее изученных типов рака.⁸ Средний ежегодный показатель GBM составляет в США около 3 на 100 000.¹

Сама по себе опухоль является мультиформной с разнохарактерными разрастаниями. Её характерной особенностью является некротическая ткань в сердцевине, окруженная по периферии сильно анапластичными клетками с изменчивой степенью кровоснабжения и кровоизлияний. Отек и пальце-образные выпячивания составляют самые наружные проявления этого рака. Со временем и в зависимости от этиологии, небольшие фокусы могут формироваться вокруг главного новообразования; они обозначаются как вторичные GBMs. Макрофаги и микроглия инфильтрируют опухолевую массу в большом количестве. GBM является типом глиомы, глия-подобной опухолью ЦНС.⁹ Глиомы традиционно классифицируются и градируются в соответствии с их гистопатологическими характеристиками, т.е. они получают название в соответствии с типом ткани, которую они больше всего напоминают , а также в соответствии с их агрессивностью. ВОЗ принята 4-ступенчатая схема градации повышения злокачественности (I-IV); GBM степени IV астроцитома обозначает наиболее тяжелую из глиом, напоминающую астроциты.

Реальное цитологическое происхождение GBM понятно не до конца. Клетки, дающие GBM, наз. глиобластомные стволовые клетки (GSCs), или обобщенно опухоль- или глиома-инициирующие клетки. Несмотря на свою глиальную гистологическую представленность, имеется ряд доказательств, подтверждающих мнение, что клетки, инициирующие опухоль, в GBM могут быть иными, чем астроциты и даже не принадлежать вовсе к глие.^{2, 10, 11} Болезнь может возникать в олигодендроцитах или предшественниках нервных клеток, точнее из специфической популяции нервных стволовых клеток и клеток предшественников из субвентрикулярной зоны. Тот факт, что GBM обнаруживается во многих местах головного мозга является следствием ранней подвижности раковых клеток. GSCs также в общем напоминает внешне астроциты. Она характеризуется определенной метаболической пластичностью, она способна переходить из молчащего состояния в состояние резистентности к терапевтическим воздействиям, к пролиферативному и нуждающейся в целенаправленном воздействию состоянию. Примером генетических маркеров GSCs являются cluster of differentiation (CD) 15 (CD15), CD44, CD133 и integrin alpha 6 (ITGA6).^{2, 11}

Независимо от морфологических признаков, астроцитомы степени III и IV могут быть отнесены к генетическим типам, которые хорошо прогнозируются. Интеграция молекулярной информации с гистопатологической классификацией сегодня необходима для направленных терапевтических подходов. Биоптаты обычно подвергаются скринингу на мутации в локусах IDH1 или IDH2 (соотв., кодирующих цитозальную и ли митохондриальную NADP+ isocitrate dehydrogenases), и на гиперметилирование промотора MGMT, the O⁶-alkylguanine DNA alkyltransferase.^{12, 13} Первая аберрация, по-видимому, маркирует довольно умеренный тип астроцитомы с определенным началом. Состояние метилирования MGMT промотора предсказывает реакцию опухоли на алкилирующую химиотерапию, наиболее соответствующую temozolomide (TMZ), золотому стандарту химиотерапевтического агента для GBM.¹⁴ Гиперметилирование устраняет функцию MGMT, мешает опухолевым клеткам репарировать повреждения ДНК, вызываемые TMZ. Наилучшие результаты получаются, когда TMZ сопровождается радиотерапией, Stupp режим.⁶

Внутри-опухолевая вариабельность GBM удивительна, как на соматическом, так и генетическом уровне. Понимание, как пациенты отличаются в зависимости от молекулярных путей, ведущих к болезни, является неминуемой ступенью к разработке эффективного лечения. Однако, такая от опухоли к опухоли персонализация, скорее всего, не сожет решить проблему сама по себе. Фактически наблюдается сильный прирожденный мозаицизм: возникающие опухолевые клоны, дрейф и разветвления, следующие эволюционной динамике, являются даже взлелеянными генерализованной терапией. Вторичные мутации, генерируемые генетической изменчивостью среди пролиферирующих злокачественных клеток, и частоты каждой из таких аберраций внутри опухоли изменяются со временем или за счет простой вероятности или избирательных внешнесродовых сил. Напр., противо-опухолевое лекарство может преимущественно или исключительно убивать клетки, в которых присутствует определенный аллель, способствуя тем самым экспансии опухолевых клонов, которые не содержат этого генетического варианта. Внутриопухолевое разнообразие в конечном итоге составляет большую проблему для подходящего лечения GBM. Чтобы предотвратить возвращение, токсичность д. быть достигнута в отношении всех и только опухолевых типов клеток у данного индивида.

В последние годы работы с одиночными клетками (SC) были осуществлен и в области omics. Благодаря их "атомному" разрешению, SC подходы стали многообещающими для лечения GBM, и поиски, посвящённые субъектам, в расцвете. Здесь рассмотрены недавние успехи SC исследований, сконцентрированных на GBM. ....

In recent years, single?cell omics have made their first appearance in cancer research, and the methodology is about to reach its full potential for glioblastoma too. Here, recent glioblastoma single?cell omics investigations are reviewed, and most promising routes toward less grim prognoses and more efficient therapeutics are discussed.