Инфаркт миокарда (MI) один из превалирующих конечных результатов сердечно-сосудистых болезней. Это одна из ведущих причин болезненности и смертности во всем мире.¹ После MI, недостаточность кислорода и кровоснабжения миокарда вызывает острую и сохраняющуюся закупорку коронарных артерий, приводящих к ишемическим и гипоксическим повреждениям кардиомиоцитов. Считается, что долговременная гипоксия может вызывать разные вредные эффекты, включая гипертрофию миокарда,² апоптоз,³ и некроз.⁴ Поэтому предупреждение апоптоза кардиомиоцитов и некроза является главной задачей при лечении MI.

Циркадные часы являются выдающимся механизмом, затрагивающим физиологические процессы у млекопитающих и болезни. Все часы тела находятся под контролем чувствительного к свету главного осциллятора в suprachiasmatic ядре гипоталамуса.⁵ Часы важны для синхронизации разных процессов внутри организма в ответ на периодический, 24-ч цикл света и темноты в окружающей среде. Сердечно-сосудистые клинические события, такие как ишемия миокарда,^6-8 часто следуют циркадному паттерну с пиком значений по утрам. Достоверные циркадные колебания в размерах инфаркта также были обнаружены у пациентов в зависимости от времени дня начала подъема сегмента ST. (STEMI). Размер инфаркта STEMI оказывается достоверно крупнее во время перехода от ночи к дню (6:00 -> полдень).⁹ Однако, механизмы, лежащие в основе этих феноменов, неясны. В недавние годы много внимания было уделено аномальной экспрессии генов циркадного ритма при болезнях. Period 2 (per2), является членом семейства генов циркадного ритма и, как было установлено, играет важную роль в сердечно-сосудистых болезнях. Исследования показали, что подавление per2 снижает уровни аутофагии в фибробластах.10 Однако, не было проведено исследований per2 в связи с аутофагией в миокарде у животных, моделирующих MI.

Аутофагия, как было установлено, играет физиологическую и патологические роли во многих типах клеток и тканей. В клетках эукариот процесс аутофагии происходит путем формирования аутофагосом, которые затем сливаются с лизосомами, принципиальными органеллами массовой деградации. Аутофагия сложный процесс, использующий множественные факторы. У млекопитающих LC3B-I конъюгирует с phosphotidylethanolamine, формируя LC3B-II и вызывая в результате созревание аутофагосом. Связанные с аутофагией гены (Atg) являются семейством генов, которое коррелирует др. с др., чтобы регулировать процесс аутофагии. Atg5 является важным для формирования аутофагосом путем обеспечения липидации LC3. Beclin 1 является белком, считающимся необходимым для инициации аутофагии. Путь AMPK , как было установлено, положительно регулирует зависимый от аутофагии митохондриальный гомеостаз в эмбриональных стволовых клетках, вносящим вклад в свойства стволовости.¹¹

При физиологических состояниях аутофагия играет существенные роли в поддержании внутриклеточного гомеостаза путем удаления поврежденных или избыточных органелл и белковых агрегатов и в сохранении функции и жизнеспособности кардиомиоцитов.¹² Нарушения регуляции аутофагии ассоциированы с рядом сердечных болезней, включая кардиомиопатию,¹³ ишемическую болезнь сердца,¹⁴ и сердечную недостаточность.^15-17 Имеются некоторые противоречивые исследования относительно роли аутофагии и взаимодействия между аутофагией и апоптозом в выживании клеток по время MI. Мы исследовали эффекты per2 на вызываемый гипоксией апоптоз и аутофагию и механизмы, лежащие в основе этих эффектов на in vitro модели и при MI-индуцированной хронической ишемией in vivo.

Накапливающиеся доказательства указывают, что начало инфаркта миокарда (MI) обнаруживает явную связь с циркадными ритмами. Клинические исследования показывают, что MIs, возникающие рано утром, имеют плохой прогноз, но механизмы, участвующие в этом, всё ещё неизвестны. Мы установили, что уровень экспрессии per2 в сердце мышей ниже ранним утром, чем в полдень и что увеличение экспрессии per2 в H9C2 клетках и кардиомиоцитах крыс повышает уровни аутофагии. Дальнейшие исследования показывают, чсто избыточная экспрессия per2 после MI улучшает функцию сердца путем усиления аутофагии. Следовательно, белок циркадных часов, per2, может быть регулятором MI.