ATP7A, известна также как медь транспортирующая ATPase 1 (Menkes ATPase), является трансмембранным белком, близко родственным с белком ATP7B (copper-transporting ATPase 2; Wilson ATPase) и принадлежит к тому же самому семейству P-type ATPases. Эти насосы активно транспортируют катионы меди через липидный бислой, используя энергию, получаемую от гидролиза АТФ [1]. Обе играют роль в поддержании гомеостаза меди, металла, важного для многих энзимов, включая те, что участвуют в нейральном развитии. Wilson ATPase в основном обнаруживается в печени, где она отвечает за замещение металлом атома водорода (metallation) в ceruloplasmin и выделение меди в желчь. Нарушение последнего процесса становится основным дефектом болезни Wilson. Напротив, Menkes ATPase имеет более широкий паттерн экспрессии и присутствует в большинстве клеток и тканей тела. В клетках, которые её экспрессируют, ATP7A играет центральную роль во внутриклеточном гомеостазе меди (Fig. 43.1). Локализация и функция этого транспортера меди регулируется с помощью уровней металла. В нормальном или в состоянии истощения по меди, ATP7A, подобно Wilson ATPase, располагается в trans-Golgi network (TGN), где она накачивает медь в компартмент trans-Golgi для замещения металлом атома водорода cuproenzymes. Медь является обязательным кофактором для разных энзимов, участвующих в метаболических путях. При высоких концентрациях меди ATP7A переносится прочь от сети trans-Golgi к плазматической мембране, где она откачивает избыток меди.

Figure 43.1. Intracellular trafficking of ATP7A (Menkes ATPase).

ATP7A is an active copper transporter encoded by the ATP7A gene, which is located on the X chromosome. In low or normal copper states, the Menkes ATPase is localized to the TGN, where it is retained by the AP1. In the TGN, ATP7A transfers copper from the cytoplasm into the Golgi for the metallation of multiple cuproenzymes. In states of intracellular copper overload, it relocates to the plasma membrane, where it pumps out excess copper. When lower copper levels are restored, AP2 is believed to interact with ATP7A and direct it from the plasma membrane to endosomes and back to the TGN. Different mutations in the ATP7A gene are responsible for Menkes disease, Occipital Horn Syndrome, and ATP7A-related distal motor neuropathy, all X-linked recessive traits. Mutations in the AP1 sigma subunit 1A (encoded by the AP1S1 gene), cause the autosomal recessive MEDNIK syndrome. AT1 is an acetyl-CoA transporter usually found in the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus. There, it acetylates numerous gangliosides and glycoproteins. Mutations in the gene SLC33A1, which encodes this transporter, result in autosomal recessive Huppke-Brendel syndrome. AP1, adaptor protein 1; AP2, adaptor protein 2; AT1, acetyl-CoA transporter; ATP7A, copper transporting ATPase 1 (Menkes ATPase); TGN, trans-Golgi network.

Ген, кодирующий этот насос меди, ATP7A, располагается на длинном плече хромосомы X (Xq21.1) [2]. Ген был идентифицирован в 1993 ещё до идентификации ATP7B[3], [4], [5]. Многие мутации могут возникать в этом локусе, вызывая дисфункцию ATP7A и нарушая регуляцию меди, приводят к трем самостоятельным X-сцепленным наследуемым болезням. Болезнь Menkes[6] часто является летальным заболеванием, возникающим у мальчиков в возрасте 6-12 недель со специфическими нейрологическими симптомами, такими как потеря developmental milestones, truncal hypotonia и судороги, вместе с характерными изменениями волос (короткие редкие "kinky" волосы) и кожи (выраженная вялость). Occipital horn syndrome (OHS) является менее тяжелым следствием мутаций ATP7A: он получил свое название из-за характерных клиновидной формы кальцификаций включенных в sternocleidomastoid и trapezius мышцы на затылочной кости. Пациенты с OHS обнаруживают также аномалии соединительной ткани, но имеют меньше нейрологических проявлений, чем пациенты с классической болезнью Menkes. Совсем недавно описанное ATP7A-родственное нарушение - это изолированная с началом у взрослых болезнь периферических двигательных нейронов. Уровни меди при этой болезни обычно нормальные в противовес болезни Menkes и OHS, в которых они снижены. Два др. недавно описанных синдрома, MEDNIK и Huppke-Brendel syndrome, также обладают общими некоторыми аномалиями метаболизма меди, сходными с таковыми при болезнях Menkes и Wilson. Важно, что они возникают в результате мутаций вне ATP7A и ATP7B локусов, которые , как полагают, влияют на насосы меди, на маршруты внутриклеточной доставки и нормальные функции.

Итак, когда мутации вызывают тяжелую потерю функции это приводит к летальным нарушениям нейрального развития и системной болезни с низким уровнем меди и снижением активности cuproenzymes (Menkes disease). Если мутации более умеренные, такие как вызывающие leaky splice junction дефекты, то некоторый транспорт меди возможен и фенотип менее тяжелый, OHS. Две уникальные missense мутации, которые не нарушают функцию транспорта меди ATP7A, а скорее её трафик, вызывают болезнь, специфическую для двигательных нейронов, которая развивается постепенно при отсутствии доказательств аномалий метаболизма меди. ATP7A функции может быть также затронута мутациями вне её кодирующего гена, такие как MEDNIK и Huppke-Brendel syndromes. Возникающие дефекты внутриклеточной локализации ATP7A (и ATP7B) насосов могут нарушать нормальную функцию транспорта меди.