Посещений:
БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА



Генетика

Emerging insights from the genetics of cerebral small-vessel disease
Loes C.A. Rutten?-Jacobs, Natalia S. Rost
Ann. N.Y. Acad. Sci. January 2019 https://doi.org/10.1111/nyas.13998

Инсульт одна из ведущих причин смерти и недееспособности.1 Инсульт является острым проявлением хронического процесса, лежащего в основании болезни, который может возникать в результате нескольких различных механизмов, среди которых атеросклероз крупных сосудов, кардио-эмболия и болезнь маленьких сосудов головного мозга (cerebral small-vessel disease (cSVD)). Последняя единственная из этиологических подтипов цереброваскулярной болезни, которая рассматривается как присущая только головному мозгу и тесно связана с др. патологическими процессами, затрагивающими паренхиму головного мозга, поскольку микрососудистая сеть головного мозга является основным компонентом neurovascular unit (NVU).2 cSVD является также важным фактором риска для сосудистых нарушений познавательной функции и деменции, поскольку общее функциональное снижение во всем остальном старых людей без инсульта.3 Нейропатологические исследования пациентов с cSVD выявили ряд аномалий в малых прободающих артериях, включая как локальные регионы атеросклероза в месте возникновения или проксимальнее перфорирующих артерий, так и более диффузные аномалии, затрагивающие мелкие перфорирующие сосуды.4 Эти диффузные изменения включают утолщения стенки сосудов благодаря отложениям фибро-гиалинового материала, сужению просвета сосудов и потере гладкомышечных клеток (SMCs) в tunica media с fibrinoid некрозом.5
Обычно кровеносные сосуды головного мозга и клетки головного мозга рассматриваются как две отличающиеся вещи entities, делая жесткие отличия между цереброваскулярными и нейродегенеративными болезнями. Однако, кровеносная система имеет чрезвычайное значение для здоровья головного мозга. Зависимость развития головного мозга от кровеносной системы демонстрируется тем фактом, что головной мозг получает свыше 20% от деятельности сердца, тогда как он составляет лишь ~2% от общей массы тела.6 Кроме того, головной мозг потребляет ~20% от общего количества кислорода,6 и если регионы головного мозга активированы, то региональный кровоток и доставка кислорода увеличиваются немедленно. Если кровоток полностью прерван на более чем несколько мин. (напр., закупорка мозговых артерий при инсульте), то возникают значительные повреждения головного мозга ил смерть. Даже если кровоток прерван неполностью, но уменьшен или недостаточен в сравнении с энергетическими потребностями этой ткани, то возникают менее существенные альтерации головного мозга, приводящие к хроническим повреждениям головного мозга.7
Несмотря на интенсивные исследования с целью расшифровать NVU's структуру и функцию, однако, молекулярные механизмы, лежащие в основе cSVD остаются слабо изученными; это, в свою очередь, служит серьезной проблемой для разработки cSVD-специфической терапии. Механистические исследования патологии, лежащей в основе cSVD затруднены из-за ограниченного доступа к микрососудам головного мозга для биохимических и физиологических исследований, из-за трудностей виазулизовать мелкие сосуды in vivo и из-за отсутствия адекватных животных моделей.8 Однако, важные шаги в направлении понимания механизмов болезни cSVD сделаны с использованием генетики; особенно благодаря открытию одиночных генов, ответственных за многочисленные семейные синдромы SVD (моногенные SVD). Также обнадеживает в этом отношении недавнее крупное исследование по изучению генетических основ спорадических cSVD.

Figure 1 The neurovascular unit. Blood-brain barrier (BBB) and the neurovascular unit. Pial arteries branch out into smaller arteries called penetrating arteries, which eventually branch off into capillaries. Whereas the pial and penetrating arteries contain a smooth muscle cell layer and are separated from brain tissue by the parenchymal basement membrane (glia limitans), parenchymal arterioles and capillaries become associated with neurons and astrocytes. As vessels penetrate deeper into the brain, the smooth muscle cell layer and pia mater coverage disappears, while the neurovascular unit gains pericytes between the endothelial cell and astrocyte endfeet. Adapted from Ref. 9.

The neurovascular unit


Артерии мягкой мозговой оболочки, которые идут по поверхзности головного мозга, в субарахноидальном пространстве, дают небольшие артерии, проникающие в ткань головного мозга.7 Эти проникающие артерии состоят из эндотелиальных клеток (ECs) и SMCs и окружены базальной мембраной (BM), периваскулярным (Virchow-Robin) пространством, мягкой мозговой оболочкой и синаптическими нервными окончаниями астроцитов, которые вместе формируют NVU (Fig. 1).9 Когда сосуды проникают глубоко в головной мозг, то слой SMC и покрытие из мягкой мозговой оболочки исчезает, тогда как NVU приобретают перициты между EC и синаптическими нервными окончаниями астроцитов.10 Нейроны и астроциты находятся в контакте с др. компонентами NVU, где они могут влиять на функцию целых единиц. Все вместе NVU делают возможной тонкую регуляцию кровотока через сосудистую сеть, которая является уникальной структурой головного мозга.10

Brain endothelial cells


ECs, выстилающие микрососуды головного мозга являются основным компонентом сосудов гемато-энцефалического барьера (BBB), защищающего головной мозг от факторов, присутствующих в системном кровообращении, ограничивая и регулируя транспорт происходящих из крови молекул в головной мозг.11 Среди компонентов BBB, которые вносят вклад в его физическую барьерную функцию, находятся непроницаемые соединения (TJs) и слипчивые соединения, которые формируются между соседними ECs.12 Комплексы TJ и слипчивых соединений ограничивают околоклеточную (paracellula) диффузию ионов, макромолекул и др. полярных растворов (Fig. 2).9 TJs в BBB состоят из серии трансмембранных белков, включая occludins, claudins и соединяющие адгезивные молекулы.13 Помимо транспорта посредством TJ и слипчивыых соединений, молекулы, такие как питательные вещества, аминокислоты, нуклеотиды и продукты отходов метаболизма, также избирательно транспротируются через мембраны EC с помощью специфических influx и efflux транспортеров (Fig. 2).9

Figure 2

Transport across the blood-brain barrier. Tight junctions (TJs) and adherens junction complexes restrict paracellular diffusion across the blood-brain barrier. In addition, molecules such as nutrients, amino acids, nucleotides, and metabolic waste products are also selectively transported across EC membranes by specific influx and efflux transporters. ZO-1, zonula occludens-1; JAM, junctional adhesion molecule; VE-cadherin, vascular endothelial-cadherin, IgG, immunoglobulin G. Adapted from Ref. 9.

Помимо существования физического барьера, ECs в BBB наделены дополнительными важными функциями, включая регуляцию сосудистого тонуса за счет продукции vasoconstrictors и vasodilators, регуляцию путей фибринолизиса и каогуляции, участвующих в реакции на воспаление, и образование кровеносных сосудов, репарацию и моделирование.14 Дисфункция эндотелия, как полагают, является важным механизмом, лежащим в основе cSVD, приводящих к нарушениям ауторегуляции, реактивности сосудов и к альтерациям BBB.15 Последние, как было установлено, в нейропатологических исследованиях присутствия плазматических белков, таких как fibrinogen в паренхиме головного мозга, и исследованиях magnetic resonance imaging (MRI), продемонстрировали протекание контрастирующих агентов, таких как gadolinium, через BBB, указывая. что BBB открыт в некоторых точках.16-18

Vascular smooth muscle cells


SMCs микрососудистой системы головного мозга являются ключевыми компонентами регуляции общего, а также регионального кровотока головного мозга (CBF) в ответ на системный статус кровообращения или метаболические потребности органа (т.e., ауторегуляции процесса CBF головного мозга). Артериолы мягкой мозговой оболочки обнаруживают множественные слои SMCs, отделенные от эндотелия с помощью видимой эластической пластинки,19 , тогда как толщина слоя SMC истончается вдоль градиента сосудистой сети, от проникающих артериол до внутрипаренхимных артериол, где SMCs обнаруживаются в виде одиночного непрерывного слоя и где ECs выпускают выпячивания, обогащенные щелевыми соединениями, через базальную ламину в SMCs (т. наз. миоэндотелиальные проекции).7

Pericytes


Перициты являются пристеночными клетками, проникающими в BM кровеносных сосудо. Их тонкие отростки распространяются вокруг и вдоль микрососудов головного мозга (прекапиллярных артериол, капилляров и посткапиллярных венул) (Fig. 1).11 Исследования на мышах показали, что существует несколько субпопуляций перицитов, зависящих от расположения вдоль сосудистого ложа.20 Перициты выполняют разнообразные функции в проницаемости BBB, ангиогенезе, очистке от клеточных обломков, в проникновении иммунных клеток и регуляция CBF.11, 20 Находясь в BM, большинство перицитов не соприкасаются с ECs. Однако, посредством щелевых соединений и посредством peg-и-socket контактов перициты способны общаться непосредственно с ECs головного мозга.21, 22

Astrocytes


Астроциты являются основным классом глиальных клеток и считается, что их функция заключается в метаболической, биохимической и физической поддержке др. клеток ЦНС.
Астроциты распределены по всему головному мозгу и окружают микрососуды и взаимодействуют с ECs посредством своих окончаний (endfeet) (Fig. 1).23 Отдельные астроциты могут контактировать посредством своих отростков с более 140000 синапсов, а также с капиллярами.24 Как часть NVU, астроциты расположены центрально между нейронами и ECs. Их расположение, облегчающее связи между нейронами и ECs позволяет астроцитам помогать регулировать CBF с помощью динамических реакций на синаптическую активность и метаболизм нейронов.25 Др. свойством окончаний астроцитов является экспрессия высоких уровней aquaporin-4 белка водных каналов, которые играют важную роль в механизмах периваскулярной очистки.26

Neurons


Нейроны способны регулировать региональный CBF в ответ на увеличение метаболических потребностей нейронов путем генерации сигналов, которые действуют на локальные кровеносные сосуды, чтобы инициировать сосудистую реакцию.7 Эти сигналы могут действовать или непосредственно или посредством клеток, расположенных между нейронами и кровеносными сосудами. Вазоактиные субстанции, высвобождаемые нейронами, включают происходящие из COX-2 prostanoids, nitric oxide, vasoactive intestinal polypeptide, acetylcholine, corticotropin-releasing factor, neuropeptide Y и somatostatin.10

Matrisome


Matrisome кровеносных сосудов головного мозга являются часто незамечаемым клечевым компонентом NVU.27 Они представлены ECM и ассоциированными с matrisome белками. ECM является стержнем matrisome и состоит из коллагенов, протеогликанов и гликопротеинов. BM является специализированной формой ECM, которая покрывает базальную сторону ECs, обращенную к эластической ламине в промежутке (interface) между перицитами и отростками астроцитов.27 Ассоциированные с matrisome белки представлены несколькими сотнями белков, которые могут быть сгруппированы в секретируемые факторы, регуляторы ECM, и ECM-ассоциированные белки.
Матрисомы являются критическими для собственно функционирования NVU, т.к. они регулируют состяние активации многочисленных рецепторов на клетках NVU.10


Pathological, clinical, and neuroimaging manifestations of common cSVD subtypes

cSVD это широкий термин для описания широкого круга клинических, патологических и neuroimaging признаков, которые отражают острые и хронические повреждения NVU по всему головному мозгу.28 Клинически, cSVD могут быть диагностированы как набор острых small-vessel stroke (SVS) (инсультов), с постепенным развитием симптомов нарушений познавательной функции или деменцией, нарушениями походки, невоздерженностью, депрессией в позднем периоде жизни или базироваться только на находках на изображениях головного мозга (neuroimaging) без каких-либо клинических симптомов.
Острые ишемические SVS является одним из клинических проявлений cSVD и составляет четверть всех ишемических инсультов. SVS часто обозначают как лакунарный инсульт,29 и он возникает как результат закупорки малых перфорирующих артерий головного мозга. Патологические исследования пациентов с SVS описали диффузную артриопатию малых артериол (40-200 µm в диаметре), с инфильтрацией плазматических компонент и воспалительных клеток в стенку сосудов и околососудистую ткань, вызывающих повреждения стенки сосудов.4, 30
SVD головного мозга могут также приводить к острым intracerebral hemorrhage (ICH). ICH могут быть классифицированы как "глубокие," "не захватывающие доли" (thalamus, basal ganglia, brainstem, cerebellum), или "долевые" (junction cortical gray matter/subcortical white matter), в зависимости от их положения. Основной причиной глубоких ICH является хроническая гипертензия, тогда как амилоидная ангиопатия головного мозга является ведущей причиной лобулярных ICH.31 Когнитивные нарушения, деменция, депрессия и функциональная неспособность являются наиболее коварными последствиями хронических cSVD, которые становятся очевидными по мере накопления ранее молчащих микрососудистых болезней головного мозга.3 Хронические cSVD могут быть выявлены с использованием T2 MRI головного мозга, и при этом наиболее распространенными признаками являются white matter hyperintensities (WMHs), лакуны, увеличенные околососудистые пространства (ePVSs), микроинфаркты коры и мозговые кровотечения (CMBs).30 Из них WMH наиболее изучены, как маркер хронических cSVD, выявляемый как повышенный сигнал в белом веществе головного мозга с помощью T2-взвешенного или fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) MRI.28 Частота радиографических находок WMH значительно варьирует по тяжести в связи с возрастом и общими факторами сосудистого риска, особенно гипертензии.32, 33 Более того, не смотря на это носители WMH существенно усиливаю смертность и болезненность,34 включая риск непредвиденных и повторяющихся инсультов. У пациентов с клиническим инсультом, наиболее отягощающие WMH ассоциированы с высокой долей осложнений при лечении острых приступов и плохими исходами после инсульта.35, 36 WMHs более распространены и более обширны у пациентов с острыми SVS, чем у пациентов с др. подтипами инсультов37 и ассоциированы с лакунами,38 ePVSs и CMBs.39, 40

Genetics of cerebral small-vessel disease: monogenic disorders


Подтверждением генетической основы cSVD в основном получены при изучении семей, а также в результате исследований genome-wide association (GWA) (Fig. 3).Наследуемость WMH была подсчитана более 60% в разных исследованиях.41-44 Подсчеты наследуемости признаков SVD с помощью GWA обычно более низкие в пределах 15-30%.45 Это расхождение может быть, по крайней мере, частично объяснено вкладом редких вариантов с высоким влиянием в семьях или моногенностью SVD.

Figure 3

Risk loci for monogenic and sporadic cSVD subtypes. Shown are the genomic locations of genes underlying monogenic cSVD and published risk loci reaching genome?wide significance in previous GWA studies for sporadic cSVD.

Нпиболее частой моногенной SVD является cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), с минимальной распространенностью между 2 и 5 на 100000.46 Наиболее частыми симптомами были раннее начало субкортикальных лакунарных инсультов, мигрени с аурой, нарушения настроения и сосудистая деменция. Полученные изображения головного мозга обычно демонстрировали обширные изменения WMH, лакунарные инсульты и менее часто CMBs. CADASIL вызывается мутациями в гене NOTCH3 на хромосоме 19q1, который кодирует NOTCH3 трансмембранный рецептор, участвующий в артериальной дифференцировке и в ремоделировании сосудистых SMC.47 Патологические исследования на макроскопическом уровне показывают типичные признаки хронических SVD, включающие лакуны, расширенные PVSs и разреженность белого вещества полушарий головного мозга.48 Микроскопически небольшие пенетрирующие церебральные и leptomeningeal артерии обнаруживают утолщения стенки артерий, приводящие к стенозам просвета, присутствие гранулярного osmiophilic материала внутри средней оболочки сосудов и альтерации SMC.48
Др. гены, участвующие в моногенных cSVD включают HTRA1, COL4A1, COL4A2, TREX1, FOXC1, PITX2, CECR1 и CTSA. Краткий обзор ассоциированной патологии и клинических симптомов для этих генов приведен в Table 1. Многие обнаруживают одинаковые фенотипы, такие как WMH или CMBs, подтверждающие гипотезу об общей лежащей в основе биологии болезни. Недавно Joutel et al. выдвинули концепцию, что пертурбации церебро-васкуляных matrisome являются конвергентным патологическим путем при этих моногенных формах SVD.27 Более того, хотя генетически гетерогенные и редкие, эти моногенные cSVDs обладают общими клиническими и радиологическими признаками со спорадическими cSVD и поэтому предоставляют важную информацию о механизмах, лежащих в основе распространенных и сильно преобладающих форм болезни.

Table 1. Monogenic cSVDs



Genetics of cerebral small-vessel disease: sporadic WMH


Благодаря подсчитанной высокой наследуемости, WMH стах характерным признаком спорадических cSVD, исследуемых активно с использованием новейших подходов GWA. Генетические локусы, обнаруживающие сильные ассоциации со спорадическими cSVD при GWA исследованиях представлены в Table 2. Мета-анализ GWA исследований более чем 10000 индивидов без инсультов в популяции, изученной CHARGE консорциумом, идентифицирован впервые геномный достоверный локус риска на хромосоме 17q25.49 Этот локус содержит 6 генов (TRIM65, TRIM47, WBP2, MRPL38, FBF1 и ACOX1). Крупный осуществленный мета-анализ в той же самой CHARGE популяции выявил 4 дополнительных достоверных локуса генома (в chr10q24 (SH3PXD2A), chr2p21 (HAAO), chr1q22 (PMF1-BGLAP) и в chr2p16 (EFEMP1)).50 HAAO кодирует 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase, которая катализирует синтез quinolinic кислоты (QUIN) из 3-hydroxyanthranilic кислоты. QUIN также участвует в др. нейродегенеративных болезнях, включая болезнь Альцгеймера и Гентингтона.51 PMF1-BGLAP кодирует polyamine-modulated factor 1, ядерный белок, регулируемый с помощью полиаминов, который необходим для нормального расположения и сегрегации хромосом во время митозов. EFEMP1 кодирует ECM гликопротеин fibulin-3.

Table 2. . Genes identified in genome-wide association studies as being associated with sporadic cSVD

Проверка гипотезы общего генетического вклада в WMH между разными популяциями, мета-анализ WMH у индивидов без инсульта и 3670 пациентов с ишемическими инсультами идентифицировала 4 дополнительных геномных достоверных локуса (chr2q33 (NBEAL1), chr14q32 (EVL), chr17q21 (C1QL1) и в chr13q34 (COL4A2)).52 NBEAL1 кодирует neurobeachin like 1. Вариант этого локуса, встречающийся при high linkage disequilibrium (R2 = 0.87) с локусом WMHs, оказался ассоциированным с болезнью коронарных артерий.53 Ген COL4A2 кодирует одну из 6 субъединиц коллагена типа IV, главного структурного компонента BM. Редкие мутации в этом гене, как известно, вызывают моногенную форму SVD (see above). Обычные варианты этого гена ассоциированы также с ICH и ишемическими SVS.54, 55
Недавно ещё больший мета-анализ инсультов и популяций идентифицировал дополнительно на chr6q25 (PLEKHG1) в качестве геномного достоверного локуса для WMH.56 Pleckstrin homology and RhoGEF domain containing G1 (PLEKHG1) принадлежит семейству Rho guanine nucleotide exchange factors (Rho-GEFs). В сосудистом эндотелии, Rho-GEFs, включая и PLEKHG1 участвуют в циклических stretch-индуцированных переориентациях клеток.57
Дальнейшее исследование роли распространенных генетических вкладов в здоровье микрососудов головного мозга, в крупнейшем GWA исследовании, включающем 8448 индивидов из популяций UK Biobank, изучали фракционную анизотропию и среднюю диффузивность tensor imaging в качестве оценки микроструктурной целостности белого вещества.58 Этот анализ выявил genome-wide significant locus как для средней диффузивности, так и для фракционной анизотропии в chr5q14, который был картирован в интроне VCAN. В том же самом исследовании этот локус был номинально ассоциирован с WMH (P = 3 х 10-6). VCAN кодирует ECM протеогликан versican, многосторонний белок, который игает роль в передаче межклеточных сигналов и в соединении клеток с помощью ECM.59 Более того, versican может играть роль в регуляции клеточной подвижности, росте и дифференцировке.

Genetics of cerebral small-vessel disease: other cSVD markers


Генетические исследования определяемых с помощью MRI маркеров cSVD иных, чем WMH были ограничены из-за проблем, связанных с установлением фенотипических отклонений и отсутствием сильных открытых ассоциаций, которые были значительно меньшими по эффекту на размер и давали, в целом, более низкие значения наследуемости.60 Мета-анализ GWA исследований молчащих инсультов головного мозга у 9401 участников из CHARGE консорциума не выявили каких-либо genome-wide significant локусов. Недавно очень крупный мета-анализ исследований CHARGE консорциума выявил три genome-wide significant локуса (FBN2, GRK6P1/ZDHHC20 и SV2B), но это результат не был воспроизведен в независимом, хотя и меньшем по размеру выборки исследовании.61
Увеличенные PVSs были недавно изучены в генетических исследованиях. Не было GWA исследований этого признака. Недавний мета-анализ исследований CHARGE консорциума, включающий 1597 участников, исследовано наследование ePVS и его связь с наследуемостью др. MRI маркеров cSVD.62 Они продемонстрировали величину наследуемости в 0.59 ePVS груза. Более того, они показали дифференциальные паттерны наследования для ePVS в белом веществе и базальных ганглиях, это может быть обусловлено частично разными лежащими в основе биологическими процессами.
Кстати, единственный ген кандидат был описан при изучении генетических ассоциаций с CMBs. Обзор исследований гена кандидата для ассоциации с CMBs установил, что только APOE был обнаружен у более 100 персон.63 В этом исследовании по сравнению с людьми с ε3/ε3 genotype, носители аллеля ε4 (ε4+) были более склонны иметь CMBs.

ICH


Достижение значительных размеров выборок для GWA исследований ICH затруднено из-за низкого показателя (15% от всех инсультов) и гетерогенности.64 International Stroke Genetics Consortium опубликовал результаты первого ICH GWA исследования, включая 1545 случаев, был идентифицирован участок 1q22 (PMF1-BGLAP) а качестве первого не семейного генетического локуса для не лобулярной ICH, подтип, как полагают, главным образом управляемый с помощью cSVD механизмов.65 Как было описано выше, этот локус был также идентифицирован как genome-wide significant локус для WMH, подтверждая, по крайней мере, частично общие механизмы между в общем-то во всем остальном отличающимися (клинически и радиографически) cSVD фенотипами. Достоверность ассоцииации с ICH была также продемонстрирована для локуса APOE в крупно-масштабном исследовании генетических ассоциаций 2189 ICH случаев и 4041 контрольных индивидов из 7 когорт International Stroke Genetics Consortium.66 Как было описано выше, ассоциации с геном кандидатом для локуса APOE также были продемонстрированы для др. признаков cSVD, включая CMBs, WMH и молчащие инфаркты головного мозга.67 Сходным образом, изучение др. кандидата подтвердило роль распространенных вариантов COL4A2, гена, участвующего в моногенных cSVD54, 55 спорадических клинических формах ICH.

Genetics of cerebral small?vessel disease: ischemic small-vessel stroke


Кстати, GWA исследования при спорадических, клинически проявляющихся SVS оказались не столь успешными в идентификации распространенных вариантов по сравнению с с др. сосудистыми заболеваниями или основными подтипами инсультов (крупно-артериальные и кардио-эмболические инсульты), которые, скорее всего, обусловлены комбинацией относительно небольших размеров выборок и вопросов, связанных с фенотипированием и гетерогенностью cSVD.68, 69 Подходы GWAS с информацией о возрасте начала для впервые идентифицирован SVS локус в 16q24 (ZCCHC14).70 Недавно очень круный мета-анализ инсультов и его подтипов(MEGASTROKE), опубликован International Stroke Genetics Consortium, экспрессируется на высоком уровне в артериях и тканях головного мозгаi, но его функция пока не установлена.
Хлтя исследования MEGASTROKE не идентифицировали каких-либо дополнительных локусов с genome-wide significance, вторичный анализ, проведенный далее подтвердил, роль некоторых локусов в SVS. Рот этом анализе были идентифицированы 12q24 (SH2B3), 16q24 (ZCCHC14), 1q22 (PMF1-BGLAP), 6q25 (FOXF2) и 10q24 (SH3PXD2A) локусы, ассоциированные преимущественно с SVS.72 Среди низ только 12q24 локус предоставил доказательства участия во всех подтипах инсультов. Более того, этот локус также обнаружил ассоциацию с болезнью коронарных артерий, давлением крови и уровнями HDL.71 Картирование генов этого локуса, SH2B3, выявило ген, кодирующий SH2B adapter protein 3 (известен также как lymphocyte adapter protein), который способствует состоянию воспаления сосудистых ECs человека.73 Как описано выше, локус 1q22 (PMF1-BGLAP) также оказался сцепленным с WMH и ICH, а локус 10q24 (SH3PXD2A) с WMH. Ассоциация локуса 6q25 (FOXF2) с SVS и присутствием WMH уже была подтверждена в более ранних исследованиях GWA.74 Нокаутные модели рыбок данио по FOXF2 ортологам выявили признаки дефектов в созревании перицитов и гладких мышц, подтверждая участие FOXF2 в дифференцировке сосудистых пристеночных клеток головного мозга.74 Предполагается, что эндотелиальные гены необходимо исследовать в качестве генов кандидатов для SVS и cSVD в целом. Так, исследованные гены включали ACE, AGT, NOS3 и MTHFR, но результаты оказались спорными.75, 76

Genetic insights into structural and functional integrity of the NVU


Многочисленные доказательства подчеркивают критическую роль структурной и функциональной целостности NVU в целом для здоровья головного мозга. Нарушения, повреждающие любой из ранее рассмотренных элементов NVU, могут приводить к вялой и хронической, но неумолимой прогрессии тяжести диффузии патологии малой мозговой сосудистой сети, которая в свою очередь, неминуемо приводит к (1) функциональным нарушениям во всем остальном здоровых пожилых людей; (2) сосудистым когнитивным нарушениям и деменции; (3) повышению риска инсультов; и к (4) плохим исходам после инсульта.32, 34-36 Как показано выше, недавнее генетические исследования известных моногенных и спорадических cSVD фенотипических отклонений с высокой наследуемостью предоставили важную информацию относительно чувствительности NVU элементов к патологическим процессам, приводящим в конечном счете к клиническим проявлениям (таким как SVS или ICH) или к радиографическому обнаружению (WMH, ePVSs, and CMBs) диффузных мозговых микроангиопатий. Напр., устойчивость matrisome к повреждениям может быть изменена у пациентов, несущих патогенные варианты EFEMP1, кодирующий одну из 6 субъединиц type IV коллагена, главного структурного компонента BM; или VCAN, , кодирующего ECM протеогликан versican, интегральную часть передачи сигналов ECM.52, 56, 58 Эндотелиальная дисфункция является ключевым механизмом cSVD, и на базе нового GWA исследования, было предложено несколько возможных путей, связанные с ролью Cs в NVU. Сюда входят пути, сцепленные с активностью TRIM65 и TRIM47, сверхсемейством ring-finger B-box coiled-coil (RBCC) белков, участвующих в механизмах врожденного иммунитета.77 Кроме того, PLEKHG1, принадлежащий к семейству Rho guanine nucleotide exchange факторов, был идентифицирован благодаря участию в циклической stretch-индуцированной переориентации клеток в сосудистом эндотелии.56 Эти находки комплементарны хорошо известному образцу моногенного влияния NOTCH3 на функцию EC, приводят к широкому спектру клинических проявлений синдрома CADASIL.46 Др. локус, сцепленный с редким синдромом сегментной делеции 6q25 (FOXF2) у людей с обширным WMH, приводит к снижению покрытия SMC и перицитами у модельных рыбок данио.74 Следующими ступенями дальнейшей интерпретации функциональных последствий идентифицированных генетических вариантов NVU д. стать in vitro и in vivo экспериментальные модели, подобные FOXF2 модельным рыбкам данио.74
В то время как роли распространенных генетических вариантов (напр., TRIM65, EFEMP1, COL4A2, FOXF2, PLEKHG1 и VCAN), проявляющиеся в связи со спорадическими формами cSVD, еще предстоит выяснить, становится ясным, что каждый из этих вариантов может в принципе разрушать специфические компоненты структуры и функции NVU's. Болезненные состояния NVU приводят к диффузным повреждениями микрососудов головного мозга и к потере структурной и функциональной целостности белого вещества, в ассоцииации с когнитивными нарушениями, функциональным снижением и повышением риска клинических инсультов. Детальная характеризация этих путей может привести к открытию новых молекулярных мишеней для будущей терапии.