Идиопатическая кардиомиопатия является серьезным нарушением сердца, проявляющимися в угрожающих жизни регрессивных повреждениях мышц сердца [1]. Бремя этой болезни повсеместно затрагивает популяцию всех возрастов, полов и этнических групп [2]. Генетическая кардиомиопатия составляет определенную группу идиопатической кардиомиопатий, включая гипертрофическую кардиомиопатию, дилятационную кардиомиопатию (DCM), аритмогенную правого желудочка кардиомиопатию, отсутствие сократимости левого желудочка и restrictive кардиомиопатию [1, 3]. Участие разных генетических вкладов [4] препятствует разработке фармацевтических агентов терапии, специфической для генетической кардиомиопатии [5]. Терапия следующего поколения, включая генотерапию и клеточную терапию, дала надежды на лечение этих болезней [6-11], доступность животных моделей для генетической кардиомиопатии жизненно важна для тестирования новых типов лечения [12-14]. Важность свиней, моделирующих болезнь, продемонстрирована в последние годы, благодаря анатомическому и физиологическому сходству между свиньями и людьми [15-17].

Моногенные нарушения являются многообещающей мишенью для получения модельных животных с кардиомиопатией [18-21]. Здесь мы сконцентрировались на гене δ-sarcoglycan (δ-SG), который вызывает генетическую кардиомиопатию у хомячков [22, 23] и мышей [24, 25]. У хомячков линия TO-2 несет спонтанную биаллельную мутацию гена δ-SG gene (SGCD), при этом превалирует DCM [22, 23]. Генетиески преобразованные Sgcd-/- мыши также располагают множеством важных признаков DCM, такими как дилятация левого желудочка [24, 25]. В противоположность обилию мутантных лаб. грызунов, число линий свиней с определенными мутациями всё ещё неадекватно [26] главным образом из-за технических ограничений, в частности отсутствия gene-knockout (KO) стратегии с использованием эмбриональных стволовых клеток . Однако, недавние успехи технологий в редактировании генома сделали возможной генерацию нокаутных свиней с всё возрастающей эффективностью [27-29]. Мы подвергали нокауту клетки свиней SGCD, используя transcription activator-like effector nucleases (TALENs) и получали генетически модифицированных клональных животных с помощью somatic cell nuclear transfer (SCNT). Мы установили, что гомозиготный KO SGCD у свиней вызывает генетическую кардиомиопатию с тяжелыми фенотипическими отклонениями.

Итак, мы подвергали нокауту ген δ-sarcoglycan (δ-SG) (SGCD) у домашних свиней. Потеря экспрессии δ-SG у SGCD нокаутных свиней вызывала снижение уровня α-, β-, и γ-SG в кардиальной и скелетной сарколемме, приводя систолической дисфункции, дегенерации миокардиальной ткани и к внезапной гибели. Эти животные обнаруживают симптомы, напоминающие таковые у людей с генетической кардиомиопатией и это позволяет их использование для преклинических исследований терапии.