Колоректальный рак (CRC) человека является одним из наиболее распространенных злокачественных образований ЖКТ. Накапливаются данные, исходящие World Cancer Trend Analysis, показывающие, что CRC является третьим среди наиболее распростране6нных злокачественных опухолей у мужчин и вторым у женщин.¹ Благодаря своей высокой степени возобновления и смертности, CRC вызывает более 600 000 смертей в год повсему миру.² Метастазирование является кардинальным признаком, который позволяет CRC клеткам выживать и избегать иммунной защиты, оказывая негативные эффекты на терапию и прогноз для пациентов с CRC.³ Однако, механизмы, лежащие в основе метастазирования CRC изучены не до конца. Поэтому обнаружение чувствительных биомаркеров крайне безотлагательно для лучшей диагностики и терапии CRC.

MicroRNAs (miRNAs) обычно супрессирует трансляцию или деградирует транскрипты за счет прямых взаимодействий с комплементарной последовательностью мРНК в 3'-нетранслируемых регионах (3'-UTRs) во время посттранскрипционной фазы и они участвуют в различных биологических процессах, особенно в туморогенезе.^{4, 5} Множественные miRNAs, функционирующие как onco-miRs или опухолевые супрессоры, участвуют в регуляторных сетях развития и прогрессирования CRC.⁶ Кроме того, аберрантная экспрессия miRNAs при CRC может быть объяснена генетическими или эпигенетическими альтерациями, такими как метилирование ДНК и модификации гистонов.^{7, 8} MiR-487b, которая впервые была идентифицирована как негативный регулятор острых ишемических инсультов⁹ и легочного фиброза¹⁰, как полагают, сегодня участвует в модуляции некоторых опухолей, такой как предупреждение легочного канцерогенеза¹¹ и служит в качестве удобного биомаркера для рака простаты.¹² Недавно, miR-487b была описана как играющая роль в регуляции CRC туморогенеза путем прямого целенаправленного воздействия на GRM3 и Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS).^{13, 14} Несмотря на это функция miR-487b при CRC и механизм, объясняющий аберрантную экспрессию miR-487b в опухолях установлен не полностью.

Эпителиально-мезенхимный переход (EMT), канонический процесс морфологических альтераций при разных опухолях, тесно ассоциирован со злокачественными фенотипами раковых клеток и существенно облегчает трансформацию и развитие опухоли.¹⁵ Распределение эпителиального маркера cadherin 1, type 1, E-cadherin (эпителиального) (CDH1) и усиление мезенхимных маркеров Vimentin являются критическими молекулярными изменениями во время EMT.¹⁶ Различные сигнальные пути, включая transforming growth factor beta (TGF-β), tyrosine kinase receptor (RTK), Notch и wingless integrated (Wnt) пути,¹⁷ также как и miRNAs - напр., miR-122,¹⁸ miR-145,¹⁹ и miR-154²⁰ - прямо или косвенно регулируют экспрессию CDH1, Vimentin или весь процесс EMT.²¹ Заметим, члены семейства генов miR-154 miR-300²² и miR-369²³, как было установлено, участвуют в EMT при нескольких раках. Поэтому мы предположили, что в качестве члена семейства miR-154, miR-487b, скорее всего, также выполняет сходную роль в регуляции EMT.

В данном исследовании мы продемонстрировали, что подавление эндогенной miR-487b оказывает благоприятный эффект на CRC клетки в отношении перехода с эпителиального фенотипа на мезенхимный фенотип и приобретения способности пролиферировать, мигрировать и неконтролируемо инвазировать. Механистически miR-487b снижает экспрессию v-myc птиц myelocytomatosis viral oncogene homolog (MYC), suppressor of zeste 12 protein homolog (SUZ12) и KRAS, и блокирует появление EMT за счет увеличения CDH1 и снижения Vimentin in vitro и in vivo Кроме того, наше исследование показало, что метилирование ДНК может быть причиной аберрантно низкой экспрессии miR-487b в CRC и продемонстрировали заметное снижение её в опухолевых выборках от CRC пациентов. MiR-487b подавляет клеточную пролиферацию, миграцию и инвазию и способствует апоптозу CRC клеток in vitro. Статистический анализ клинических выборок показал, что miR-487b может служить в качестве биомаркера для ранней диагностики CRC. Продемонстрированы обратные корреляции с уровнями экспрессии MYC, SUZ12 и KRAS и что регуляторные эффекты miR-487b на MYC, SUZ12 и KRAS частично устраняют опухолевый фенотип. Кроме того, DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'?deoxycytidine (5-Aza) повышает уровни miR-487b, но супрессирует экспрессию MYC, SUZ12, и KRAS зависимым от времени и концентрации способом в CRC клетках.