Врожденные ошибки метаболизма холестерина появляются в результате мутаций на пути синтеза холестерола (CSP). хотя мутации в CSP вызывают множественные врожденные аномалии, черепно-лицевые аномалии являются характерной особенностью фенотипа, связанного с этими нарушениями. Предыдущее исследование показало, что мутация у рыбок данио гена hmgcs1 (Vu57 аллеля), кодирующего первый энзим пути CSP, вызывает дефекты черепно-лицевого развития и аномальную дифференцировку клеток нервного гребня. Однако, молекулярные механизмы, с помощью которых продукты CSP нарушают дифференцировку NCC известны не до конца. Холестерол, как известно, регулирует активность пути передачи сигналов WNT, известного регулятора дифференцировки NCC. Мы полагаем, что дефекты в синтезе холестерола снижают передачу сигналов WNT, приводя в результате к аномальному черепно-лицевому развитию.

Чтобы проверить эту гипотезу, мы осуществляли комбинированное фармакоцвтическое ингибирование, методы генной экспрессии и эксперименты по целенаправленному восстановлению, чтобы понять функцию CSP и передачи сигналов WNT во время черепно-лицевого развития.

Мы продемонстрировали снижение экспрессии axin2, нижестоящей мишени для гена WNT у гомозиготных носителей аллеля Vu57 и у личинок, подвергнутых действию Ro-48-8071, который подавляет синтез холестерола. Более того, активация передачи сигналов WNT посредством воздействия агониста WNT, полностью устраняла черепно-лицевые дефекты, присутствующие у аллеля Vu57.

Итак, подтверждено взаимодействие между SP и передачей сигналов WNT во время черепно-лицевого развития.