Kwan Young Lee, Kathryn A Jewett, Hee Jung Chung, Nien-Pei Tsai. Loss of fragile X protein FMRP impairs homeostatic synaptic downscaling through tumor suppressor p53 and ubiquitin E3 ligase Nedd4-2. Human Molecular Genetics, 2018; DOI: 10.1093/hmg/ddy189
| |
|---|---|
|
|
"При физиологических нормальных условиях нейроны способны снова приводить в порядок свою возбудимость: силу, с которой нейроны оказываются возбужденными (firing)," сказал Tsai. "Но при нарушениях спектра аутизма, таком как синдром ломкой Х, и при эпилепсии вы наблюдаете наивысшие уровни возбуждения. Если нейроны не могут возвратиться к нормальным пределам, тогда базовая линия переустанавливается вне нормальных пределов." Это затрагивает как поведенческие характеристики, так и познавательные функции.
Используя модельных мышей для Fragile X синдрома, наиболее распространенного наследственного нарушения аутизма, исследователи открыли молекулярный механизм, участвующий в возникновении неспособности регулировать возбудимость. Белок p53 присутствует на более высоком, чем в норме, уровне в нейронах с беспорядочной возбудимостью.
В более раннем исследовании Tsai установил, что p53 в нейронах разрушается, если нормальные нейроны находятся в состоянии высокой возбудимости. Этот белок известен своей ролью в супрессии рака.
"Многие пациенты раковыми опухолями имеют более низкие уровни p53 или мутантный p53, а мы знаем, что этот белок важен для клеточных делений," говорит Tsai. "Но белок присутствует также в нейронах, которые не делятся, поэтому мы заинтересовались ролью этого белка, когда он не участвует в делении клеток."
В новом исследовании исследователи установили, что p53, который не разрушается как обычно в Fragile X нейронах, запускает каскад реакций, который вмешивается в нормальную передачу сигналов, чтобы вернуться к более спокойному состоянию.
"Мы пока не знаем всех частей этого каскада, но мы установили, что p53 взаимодействует с др. важным белком, Nedd4-2, который ассоциирует с эпилепсией," говорит он.
Исследователи изучали клеточный эффект снижения белка путем нокдауна гена p53 в мышиной модели. Они также подавляли белок в нейронах, растущих в культуре клеток с соединением, используемым для изучения рака, чтобы посмотреть эффект этого на коммуникации между группами нейронов и в соотношении один-к- одному синаптическиъх соединений.
"Мы установили, что в обоих случаях -- удаление белка p53 и подавления белка -- соединения между синапсами и группами нейронов оказались способными возвратиться к нормальному стабильному состоянию" сказал Tsai. "Эти находки показывают ранее неизвестную и очень сильную роль, которую играет p53 в нарушении функции клеток головного мозга."
|