Классический сигнальный путь TRAIL использует апоптическую передачу сигналов (Fig. 1A ). TRAIL может запускать апоптоз после связывания двух рецепторов клеточной гибели, death receptor (DR4) и (DR5), чтобы активировать их цитоплазматический death домен и сформировать гомотример и привлечь молекулу адаптора, fas-associated death domain (FADD), которые собираются в death inducing signaling complex (DISC) [[8], [9], [10]]. DISC взаимодействует с caspase-8 и caspase-10 и активирует каскады про-апоптической передачи сигналов посредством зависимых от рецепторов или зависимых от митохондрий путей [11,12]. В зависимом от митохондрий пути активные caspase-8/10 превращают Bcl2 inhibitory BH3-domain-containing белок (Bid) в укороченный Bid (tBid). Синергичные эффекты BCL2-Associated X (BAX) и Bcl-2 homologous antagonist/killer (BAK) приводят к транслокации внутрь митохондрий tBid и к цитоплазматическому высвобождению release of cytochrome c , благодаря чему собираются procaspase-9 и apoptotic protease activating factor-1 (APAF-1), чтобы сформировать apoptosome комплекс и в конечном итоге активировать executioner caspase-3/6/7. В зависимых от рецепторов путях активная caspase-8 прямо активирует executioner каспазы, чтобы индуцировать апоптоз [6,13]. Активация каспаз палачей (executioner) приводит к событиям, сходным с апоптозом, включая фрагментацию ДНК и расщепление цитозольных, цитоскелетных и ядерных белков. Кроме того, и др. рецепторы TRAIL, включая DcR1 и DcR2, служат в качестве рецепторов для заманивания на мембрану, osteoprotegerin (OPG), который является секретируемым гликопротеином сверхсемейства TNF [14,15], предупреждая тем самым TRAIL-вызываемый апоптоз в опухолевых клетках, существенно репрессируя индуцируемый TRAIL апоптоз, когда апоптическая нагрузка становится непреодолимой [16]. Соотв., дефицит по FADD или caspase-8 обеспечивает резистентность к индуцируемому TRAIL апоптозу [17,18]. Более того, анти-апоптические факторы, включая cellular FLICE-like inhibitory protein (c-FLIP), членов семейства Bcl-2 и семейство inhibitor of apoptosis protein (IAP), также могут ослаблять индуцируемый TRAIL апоптоз [19,20].

Fig. 1. The TRAIL signaling pathway.

(A) Apoptotic signaling pathway. Upon binding of TRAIL with DR4/5, the homotrimer recruits FADD and procasepase8/10 to form the DISC, thereby casepase8/10 cleavage in the DISC can active downstream casepase3/6/7 engaging the induction of apoptosis (extrinsic pathway) or cleave the Bcl-2 family member Bid into tBid triggering the intrinsic pathway. (B) Non-apoptotic signaling pathway. A secondary complex can also be formed after TRAIL receptor activation, leading to the activation of various kinases, such as RIP1, TRAF2 and NF-?B, and the induction of direct or indirect non-apoptotic responses as indicated.

TRAIL, TNF-related apoptosis inducing ligand; DR, death DR4/5: Death receptor 4/5; FADD: Fas-associated death domain; DISC: Death-inducing signaling complex; Bcl-2 family: B Cell Leukemia 2 family; Bid: BH3 domain-containing protein; tBid: Truncated Bid; RIP1: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1; TRAF2: TNF receptor-associated factor 2; NF-κB: Nuclear factorkappa-light-chain-enhancer of activated B cells.

Итак, TRAIL является потенциальным противо-опухолевым белком, известным своей способностью избирательно элиминировать разные типы опухолевых клеток, не вызывая токсических эффектов в нормальных клетках и тканях. Было предположено. что TRAIL является потенциальной терапевтической мишенью при hepatocellular carcinoma (HCC), поскоьку он способствует апоптозу раковых клеток. Более того, исследования роли TRAIL при повреждениях печени показали, что TRAIL играет важную роль в вирусном гепатите, болезнях ожирения печени и т.д. Однако, некоторые противоречивые и смешанные эффекты TRAIL при этих болезнях печени полностью не установлены. Поэтому в данном обзоре суммированы недавние успехи в исследованиях TRAIL, включая его роль в передаче апоптических сигналов, потенциальное терапевтическое значение TRAIL в HCC, в печеночной вирусной инфекции и печеночном фиброзе и циррозе.