В исследовании Portas с колл.,(Portas L, Pereira M, Shaheen SO, et al. Lung development genes and adult lung function. Am J Respir Crit Care Med 2020;202:853–865) использованы данные поперечных срезов легких от 350,000 субъектов в возрасте между 39 и 70 годами из обширного U.K. Biobank (6, 7). Список генов, связанных с развитием легких суммирует как человеческие, так и модельных организмов данные. Список расширен включением генов из 4-х баз данных. Всего 391 ген (представленные 106384 вариантами) влияют на развитие легких, они были протестированы в отношении ассоциации с prebronchodilator FVC и FEV1/FVC. Используя two-stage и "best SNP per gene" подход, идентифицированы новые независимые сигналы от 36 генов и они были реплицированы internally; 16 оказались уникально ассоциированы с FVC, 19 были уникально ассоциированы с FEV1/FVC, и только один был ассоциирован с обоими признаками. Затем авт. использовали данные мета-анализа от предыдущих GWASs в CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) и SpiroMeta consortia (n > 100000 в обеих базах) и реплицировали 16 вариантов. Анализ путей выявил, что идентифицированные гены принадлежат следующим путям: ростовые факторы, регуляторы транскрипции, межклеточная адгезия и цитоскелет, а также внеклеточный матрикс. Наконец, большинство из ключевых SNPs, как было установлено, влияют на экспрессию сосудистой и/или легочной ткани.

Если отсутствующие наследственные сложные признаки обусловлены, по крайней мере, частично генетическим вариантами, которые пропускаются при традиционных геномных порогах значимости, то использование a priori знаний будут уменьшать пространство поиска, это может стать эффективным подходом по восстановлению этих пропущенных геномных компонентов. Используя этой гипотезой управляемый подход, который напоминает классическое исследование генов или путей кандидатов, в этом исследовании были идентифицированы 16 новых вариантов, ассоциированных с функцией легких, которые оказались достаточно крепкими, чтобы выдержать как внутреннюю, так и внешнюю репликацию. Хотя все эти варианты оказались достоверными после Bonferroni коррекции, лишь немногие из них достигли геномной значимости U.K. Biobank, и ни один не прошел внешнюю репликацию. Следовательно, этот подход идентифицирует успешно многие новые сильные геномные варианты для функции легких, которые могут быть пропущены при традиционном GWAS. Хотя авт. попытались формализовать процесс селекции генов, следует отметить, что этот процесс в конечном итоге сводится к экспертному мнению и интеграции данных исследований на животных и людях, которые могут восприниматься как субъективные. Будущие подходы с использованием специфичных для одиночных клеток транскриптомных сигнатур на разных ст. развития легких могут предоставить др. путь селекции генов и ограничить пространство поиска GWAS (8).

Сложные признаки являются сложными не только потому, что у них многофакторная природа, но и из-за своей фенотипической гетерогенности. Нарушения функции легких не являются исключением, т.к. они ассоциированы с разными профилями факторов риска и болезненности (и генетическими детерминантами) в зависимости от того, действительно ли "нарушение" сказывается на FEV1, FVC или их отношении. Не удивительно, в исследовании Portas с колл., огромное большинство (97%) идентифицированных чувствительных генов, затрагивают или FVC или FEV1/FVC по отдельности и только один вариант оказался ассоциирован с обоими показателями. Хотя дефициты FEV1/FVC означают картину обструкции и являются признаками chronic obstructive pulmonary disease (COPD), низкие значения FVC в присутствии консервативного соотношения могут указывать на рестриктивный паттерн спирометрии (albeit not diagnostic), который, как было установлено, вносит существенный вклад, и часто пропускается, в заболеваемость и смертность в генеральной популяции (9, 10).

Сегодня ясно, что существует значительная гетрогенность также в траекториях, с помощью которых развиваются паттерны функционирования легких (11, 12). Убедительно показано, что взрослые могут вызывать непреложные ограничения воздушных путей, функциональные признаки COPD, за счет или ускоренного снижения FEV1 у взрослых, путем достижения субоптимальных максимальных уровней FEV1 у молодых людей, или путем любой комбинации из двух факторов (13). До какой степени эти траектории испытывают влияние со стороны разных молекулярных путей и генетических детерминант, в основном неизвестно. Сконцентрировавшись на генах, участвующих в развитии легких, данное исследование определило генетические вклады, которые, скорее всего, имеют отношение к постоянно низкой траектории функции легких у взрослых. Интересно, что предыдущие исследования, которые тестировали генетические варианты, как известно, ассоциированные с уровнями функционирования легких у взрослых, оказались неспособны определить такие варианты, ассоциированные со снижением функции легких (14). Это подтверждает, что эффекты идентифицированных генетических вариантов возможно опосредуются путем развития и роста легочной функции скорее, чем чувствительности к ускоренному её снижению. Дифференциальная экспрессия генов легочной функции во время развития легких у плодов подтвердила это наблюдение (6, 15).

Из-за перекрестного характера и возрастного диапазона участников U.K. Biobank, исследование Portas и его коллег не смогло рассмотреть генетический вклад в траектории функций легких. Мы рекомендуем изучать вновь идентифицированные генетические варианты в контексте продолжающейся функции легких в группах людей, которые переходят из детства во взрослую жизнь. Это позволит исследовательскому сообществу в полной мере использовать возможности, которые предлагает гипотеза о плодном происхождении, для определения стратификации рисков и сохранения здоровья легких на протяжении всей жизни.

Гипотеза о зародышевом происхождении болезни, формально гипотеза о происхождении здоровья и заболеваний, обусловленных развитием, постулирует, что события в раннем возрасте могут иметь долгосрочное влияние на болезни и черты характера во взрослом возрасте (1). Такие события, включая воздействие окружающей среды, а также процессы развития или патофизиологические процессы, могут иметь место в утробе матери, перинатальном или в детском периоде. В настоящее время накапливаются данные, подтверждающие гипотезу о происхождении здоровья и заболеваний, связанных с развитием, в частности о том, что факторы, лежащие в основе риска заболеваний легких во взрослом возрасте, действуют уже в раннем возрасте (2-4).