Митохондрии очень динамичные органеллы, чья морфологи, распределение и активность зависят от слияния и разделения (Chan, 2006). Некоторые нейродегенеративные болезни, такие как атрофия зрительного нерва, Charcot-Marie-Tooth, Alzheimer's, Parkinson и Huntington болезни ассоциированы с альтерациями динамики митохондрий (Chan, 2006; Itoh et al, 2013).

MSTO1 (Misato) является эволюционно законсервированной ядерной ДНК, кодирующей белок, обнаруживающий некоторое структурное сходство с тубулинами эукариот и прокариотическим FtsZ. Нулевые мутации misato у Drosophila ассоциированы с нерегулярным расхождением хромосом (Miklos et al, 1997; Gurvitz et al, 2002; Mottier-Pavie et al, 2011). Однако, истощение MSTO1 с помощью siRNA оказалось также сцепленным с фрагментацией митохондрий и гибелью клеток и избыточной экспрессией EGFP-Misato, локализованной в митохондриях и, как было установлено, индуцирует агрегацию митохондрий в околоядерном регионе и клеточную гибель клеток HeLa (Kimura & Okano, 2007). В данном исследовании было предположено, что MSTO1 вносит вклад в здоровье клеток, т.к. располагается в наружной митохондриальной мембране (OMM), влияя на морфологию митохондрий. Однако, механизм, с помощью которого MSTO1 поддерживает морфогенез митохондрий, и его значение для болезней человека, остаются неясными.

Нарушения, связанные с нарушениями функции митохондрий, являются клинически гетерогенными нарушениями, которые могут проявляться в любом возрасте и могут затрагивать самые разные ткани и органы, особенно ткани, нуждающиеся в больших энергетических объемах, такие как ЦНС, скелетные и сердечные мышцы, печень, эндокринные железы, почки и глаза. Митохондриальные болезни могут возникать в результате мутаций генов, расположенных или в ядерной ДНК или в матерински наследуемой митохондриальной ДНК. На сегодня, базируясь на соотв. базе данных (Mitomap, MitoMiner, NCBI, Nexprot), обнаружено приблизительно 300 разных патогенных мутаций в mtDNA. Количество ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки, всё ещё увеличивается и пока идентифицировано лишь несколько сотен ассоциированных с болезнями мутаций в этих генах. Минимальная распространенность из всех митохондриальных нарушений является 1:2000 (Suomalainen, 2015), но благодаря недавнему прогрессу в идентификации митохондриальных белков и прогрессу генетической диагностике, количество ассоциированных с болезнями человека мутаций постепенно увеличивается.

В данном исследовании мы идентифицировали MSTO1 мутации у пациентов при секвенировании всего экзома. Эти мутации распространяются в затронутых семьях и отсутствуют в др. случаях секвенирования. Члены затронутых семей обнаруживают разные наборы соотв. альтераций: тяжелую миопатию, тугоухость, эндокринные дисфункции и психиатрические симптомы. Эти симптомы и лабораторные тесты демонстрируют возможную роль вновь обнаруженных MSTO1 мутаций в основе митохондиальных- нарушений. Поэтому мы исследовали динамику и биоэнергетику митохондрий в клетках, полученных от пациентов, и в клеточных линиях с использованием генетического восстановления и генетического замалчивания, соотв. Наше исследование подтвердило, что MSTO1 является цитоплазматическим белком, необходимым для слияния и формирования сети митохондрий, а его потеря вызывает мультисистемные нарушения.

Итак, мы идентифицировали c.22G > A (p.Val8Met) мутацию MSTO1 у пациентов с незначительными физическими аномалиями, миопатией, атаксией и нарушениями нейрального развития. Lactate стрессовый тест и миопатологические данные подтвердили дисфункцию митохондрий. В фибробластах пациентов количество MSTO1 мРНК и белка снижено, митохондрии обнаруживают фрагментацию, агрегацию и уменьшение непрерывности сети и активности по слиянию. Эти характеристики могут быть устранены с помощью генетического восстановления (rescue). Кратковременное замалчивание MSTO1 в клетках HeLa воспроизводит нарушения морфологии и динамики митохондрий в фибробластах без повреждения биоэнергетики. В отличие от предыдущего сообщения MSTO1 был локализован в цитоплазматической области с ограниченной локализацией внутри митохондрий. MSTO1 взаимодействует с аппаратом слияния митохондрий как растворимый фактор на границе между цитоплазмой и наружной митохрндриальной мембраной. После того как плазматическая мембрана становится проницаемой, MSTO1 высвобождается из клеток. Т.о., мутации потери функции, MSTO1, ассоциированные с нарушениями у человека, указывают на участие митохондрий. MSTO1, скорее всего, играет физиологически важную роль в морфогенезе митохондрий, путем поддержания слияния митохондрий.