Белок deglycase DJ-1 кодируется геном PARK7 человека на хромосоме 1 (1p36.12-1p36.33) ¹, и наз. Parkinson disease protein 7 потомв. что DJ-1 был выявлен у пациентов с болезнью Паркинсона (PD) ². DJ-1 является членом сверхсемайства DJ-1/Hsp31/PfpI ³. С размером в 20 kDa ⁴, DJ-1 состоит из 189 аминокислот (9 α-спиралей и 7 β-нитей в целом) ⁵ и он обычно представлен как димер, важный для биологической активности. Мутации разрушают структуру димера DJ-1. Напр., L166P и M26I снижают биологическую активность ⁶.

Белок DJ-1 экспрессируется на высоком уровне в более, чем 22 тканях человека ⁷. DJ-1 ассоциирует со многими биологическими функциями, такими как регуляция функции митохондрий ⁸, регуляция транскрипции, молекулярных шаперонов ⁹, glyoxalase ¹⁰, регуляция cysteine protease, регуляция glutathione ^{11, 12}, регуляция dopamine ¹³, и регуляция субъединиц RNA-связывающих белков. Важно, что DJ-1 обладает антиоксидантной активностью и играет роль как redox активируемый шаперон ⁹ в функции защиты клеток от вредных стимулов ^{14, 15}. DJ-1 обладает 3 цистеиновыми остатками, Cys-106, Cys-46 и Cys-53, при этом Cys-106 является активным сайтом ¹⁶. DJ-1 может обладать своей антиоксидантной защитой посредством окисления Cys-106, чтобы регулировать транскрипционные факторы вместо непосредственного удаления ROS.

DJ-1, важный эндогенный антиоксидант, предположительно является мишенью для терапии, ориентированной на механизмы для нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и рака ¹⁷. Многие глазные болезни ассоциированы с оксидативными стрессами, но DJ-1 не был описан при глазных болезнях.

FECD является тяжелой дистрофией роговицы с медленной прогрессирующей потерей эндотелиальных клеток роговицы, приводящей к отекам и потере зрения на поздних стадиях. Сегодня трансплантации роговицы являются основным направлением терапии по восстановлению зрения ¹⁸. Оксидативные стрессы рассматриваются как играющие важную роль в апоптозе клеток эндотелия роговицы corneal endothelial cells (CECs) при FECD. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) является самым важным регулятором транскрипции в клеточной защите от оксидативных стрессов. DJ-1 является белком стабилизатором Nrf2 и обнаруживается заметное снижение мРНК и белка в CECs при FECD. При оксидативном стрессе синтез белка DJ-1 достоверно увеличивается в нормальных CECs. В то время как пониженные уровни DJ-1 обнаруживаются при FECD, при этом снижается транслокация в ядро Nrf2 и ускоряется апоптоз CECs. Путь DJ-1/Nrf2 д. служить в качестве новой терапевтической мишени при FECD, путем замедления дегенерации CEC при FECD ¹⁹. Sulforaphane (SFN) считается ''непрямым антиоксидантом'' и может усиливать эффекты разных генов оксидантов. В исследовании Alireza Ziaei et Al. SFN усиливает транслокацию в ядро Nrf2 у людей с FECD в условиях tert-Butyl hydroperoxide (tBHP) индуцированного оксидативного стресса и приводит к повышению синтеза DJ-1. Это исследование показало, что DJ-1 может защищать FECD от оксидативных стрессов путем активации пути Nrf2-antioxidant response element (ARE) ²⁰. Ультрафиолет A (UV-A), с длиной волны 320-400 nm может инициировать апоптоз клеток косвенно путем продукции reactive oxygen species (ROS). Small interfering RNA (siRNA) к DJ-1 были трансфицированы в нормальные human corneal endothelial cell line (HCECi) , чтобы получить DJ-1-дефицитные CECs. При повышенной избыточной продукции ROS и снижение DJ-1, ядерные Nrf2 белки обнаруживались в DJ-1 siRNA-обработанных клетках по сравнению с контролем. DJ-1-дефицитные CECs обладали легко повреждаемой реакцией на УФЛ облучение, а снижение DJ-1 приводило к активации caspase-3 и phospho-p53 при оксидативном стрессе. Это играет центральную роль в осуществлении фазы клеточного апоптоза, указывая, что DJ-1 может выступать против УФЛ-индуцированного апоптоза путем подавления пути phospho-53-обусловленного апоптоза. Подавление DJ-1 ослабляет также транслокацию в ядро Nrf2, вызывая снижение транскрипции антиоксидантных генов (NQO1 и HO-1) в DJ-1-дефицитных CECs и ослабляя анти-оксидантивную защиту ¹⁹.

DJ-1 может служить в качестве потенциального лечения при нарушениях эндотелия роговицы, такого как FECD.

AMD широко распространенное заболевание сетчатки и является ведущей причиной необратимой потери зрения у старых пациентов. Дегенерация клеток retinal pigment epithelium (RPE), которые являются пигментированным слоем клеток непосредственно кнаружи от нейросенсорной сетчатки, которая питает зрительные клетки сетчатки, в ассоциации с оксидативными стрессами это приводит к патогенезу AMD.

Фоторецепторы и RPE в дефицитной по DJ-1 сетчатке обладает признаками физиологической дисфункции, сопровождаемой повышенным содержанием carbonyl (продукт окисления белка), nitric oxide synthase (iNOS, маркер оксидативного стресса) и пониженной экспрессией Nrf2 (антиоксидантного регулятора транскрипции) в лизатах сетчатки/RPE DJ-1 KO мышей. Более того, единственная инъекция в хвостовую вену NaIO3 (окисляющий реагент) существенно ускоряет дегенерацию RPE у DJ-1 KO мышей ²¹. Снижение активности фоторецепторов было обнаружено также с помощью ERG в старой DJ-1 KO сетчатке, по сравнению с того же возраста контролем. Эти результаты подтверждают, что DJ-1 является фактором защиты RPE и фоторецепторов от оксидативных стрессов (таких как старение) путем регуляции передачи сигналов Nrf2. Следовательно, DJ-1 может служить в качестве потенциальной мишени для предупреждения географической атрофии и потери зрения при AMD ²².

Катаракте является ведущей причиной слепоты. Старение рассматривается как основной вкладчик в катаракту , старческие глаза чувствительны к пространным оксидативным стрессам ²³. DJ-1 с окисленным cysteine является жиненно важным сайтом и он обнаруживается в хрусталиковых волокнах ²⁴.

Было продемонстрировано, что цистеиновый остаток DJ-1, Cys46 и Cys53, становятся окисленными в старческих хрусталиках человека с катарактой. Сходные результаты обнаружены в хрусталиках у истощенных по glutathione мышей (LEGSKO), а in vitro модель оксиления, запускаемая с помощью H₂O₂ по сравнению с контролем. Так, долго живущие белки, белки хрусталика, склонны к накоплению повреждений. Существенные доказательства подтверждают, что катаракта ассоциирована с агрегацией disulfide-linked high molecular weight кристаллов. Окисление белка DJ-1 тесно связано с дисульфидными поперечными связями. Соотношение дисульфидов Cys46 и Cys53 в старых хрусталиках человека значительно выше, чем в контроле. Сходные результаты окисления также установлены в Cys46 и Cys53 у LEGSKO по сравнению с того же возраста хрусталиками мышей и у in vitro моделей. Следовательно, DJ-1 является важным местом окисления в хрусталиках посредством дисульфидных поперечных связей ²⁵.