Аутизмом страдают миллионы людей во всем мире, и срочно необходим доступ к научно обоснованным ранним вмешательствам для всех страдающих аутизмом детей, независимо от географического положения или социально-экономического статуса. Активно ведутся работы по выявлению биологических маркеров аутизма в надежде определить мишени для вмешательства, возможности для раннего вмешательства и даже профилактики. Однако клиническая и биологическая гетерогенность, присущая аутизму (1), и неспецифичность соответствующих генетических вариантов (2) остаются серьезной проблемой для выявления воспроизводимых биологических маркеров, которые могут быть использованы в клинической практике.

В этом номере журнала Girault и др. (3) сообщают о результатах исследования Infant Brain Imaging Study (IBIS), продольного семейного исследования. Выборка IBIS включает данные нейровизуализации (полученные в возрасте 6, 12 и 24 месяцев) и поведенческую характеристику младенцев с повышенной генетической ответственностью за аутизм в силу наличия старшего аутичного брата или сестры (т.е. пробанда с аутизмом). В исследовании изучается, предсказывают ли аутичные черты пробанда фенотипы мозга у братьев и сестер младенцев до постановки диагноза аутизма. В частности, симптомы аутизма пробанда (измеренные с помощью опросника социальной коммуникации [SCQ], составленного родителями) были связаны с данными мультимодальной нейровизуализации новорожденных братьев и сестер. Girault и др. исследовали, совпадают ли фенотипы мозга, которые были связаны с аутизмом в предыдущих отчетах IBIS (4, 5), с оценками пробанда по SCQ в качестве косвенного маркера генетического предопределения аутизма (6).

Girault и др. обнаружили, что увеличение симптомов аутизма у пробандов связано с большими общим объемом головного мозга и общей площадью поверхности коры (в значительной степени затрагивая правую среднюю затылочную извилину) и более высокой фракционной анизотропией splenium (утолщения) мозолистого тела у братьев и сестер младенцев, у которых впоследствии был диагностирован аутизм. Эти ассоциации отсутствовали у младенцев без диагноза аутизма. Самое удивительное, что результаты, полученные с помощью различных методов визуализации, указывают на связь между генетической предрасположенностью к аутизму и изменениями в развитии зрительных схем. Эти результаты дополняют предыдущие работы этой группы, в которых у младенцев с диагнозом аутизма демонстрировали изменения в развитии областей мозга, обрабатывающих зрительную информацию (4, 5).

Ограничения исследования в значительной степени отражают более широкие проблемы, связанные с проведением продольных исследований визуализации в педиатрии. Настоящее исследование опирается на предыдущие исследования группы IBIS (4-6), однако, как признают авторы, включение одной и той же когорты детей в эти исследования является ограничением. Недавние крупномасштабные усилия по выявлению источника изменчивых результатов в нейровизуализационных исследованиях указывают на когортные эффекты как на одну из причин, способствующих недостаточной воспроизводимости (7, 8). Таким образом, уникальный набор данных IBIS, являющийся заметным преимуществом, к сожалению, также является ограничением, учитывая отсутствие независимых когорт с сопоставимыми данными. Хотя общий размер выборки исследования был значительным (N=384), гораздо меньшая часть детей (N=89) имела совпадающий диагноз аутизма, как и ожидалось, учитывая, что аутизм развивается у ~20% братьев и сестер младенцев, пробандов с аутизмом. Кроме того, в данной выборке преобладали белые, более 50% родителей имели высшее образование или закончили колледж, а 80% младенцев с аутизмом были биологическими мужчинами. То, что значимые результаты были получены только в небольшой подвыборке аутистов, в сочетании с несбалансированным размером выборки (аутичные и не-аутичные младенцы) и ограниченным разнообразием, подчеркивает необходимость повторения исследования в более крупных и разнообразных выборках.

Еще одним важным моментом является то, что анализируемые данные нейровизуализации отражают стандартные параметры получения на момент начала исследования (более 10 лет назад). Например, последовательность диффузионной визуализации содержала 25 направлений градиента, тогда как сегодня обычно получают большее количество направлений, поскольку это позволяет моделировать сложные конфигурации волокон (например, пересекающиеся волокна). Кроме того, ассоциации, обнаруженные между симптомами аутизма у пробандов и задней сетью режима по умолчанию и сетью визуальной обработки в возрасте 6 месяцев, следует считать предварительными. Этот анализ объединил подмножество выборок с данными fMRI (т.е. 58 младенцев, имеющих данные fMRI, включая 13 детей с аутизмом). Тем не менее, убедительным является тот факт, что результаты исследования серого вещества, белого вещества и функциональной нейровизуализации сходятся в том, что изменения в развитии зрительных схем являются нейронной подписью генетической ответственности за аутизм в данном исследовании.

И наконец, хотя Girault и др. обнаружили ассоциации между чертами пробанда и фенотипами мозга братьев и сестер только в группе аутистов, поразительное перекрывание на их рисунках видно по некоторым показателям данных между группами детей с аутизмом и без аутизма. Это не означает, что исследование не имеет недостатков, а скорее подчеркивает повсеместное распространение гетерогенности при аутизме, даже среди исследований семейных условий. Дальнейшее ограничение гетерогенности потребует рассмотрения генетических факторов-кандидатов. Многообещающим является тот факт, что Girault и др. определили области мозга (например, зрительные) для оценки в будущих генетических механистических исследованиях. Вклад воздействия окружающей среды также требует изучения, учитывая, что генетические и экологические процессы могут взаимодействовать трансакционно, формируя как начало симптомов, так и траекторию развития расстройства. В настоящее время активно ведется набор уникальной когорты (предполагаемый N=400) для исследования, включающего молекулярные, генетические данные и данные о воздействии окружающей среды (R01-HD055741), что дает критическую возможность воспроизвести настоящие результаты и оценить, насколько они применимы к независимой выборке.

Ограничения остаются в стороне, но впечатляющее исследование стимулирует мыслимые вопросы для будущих исследований. Исследование Girault et al., несомненно, преуспело в этом направлении. Исследовательская группа заслуживает похвалы за их усилия и успех в наблюдении за развитием мозга и поведения у братьев и сестер детей, страдающих аутизмом, в возрасте от 6 до 24 месяцев. Интересно, что многие вопросы, возникающие в ходе этого продольного исследования, имеют тот же характер, что и вопросы, возникающие в ходе поперечных исследований, которые в целом можно сформулировать следующим образом: "Что происходит раньше, и что происходит потом?".

Конвергентные данные свидетельствуют о том, что гены, затрагиваемые при аутизме, вовлечены в регуляторные пути, которые влияют на кортикогенез во время пренатального развития мозга и синаптогенез в ранний постнатальный период (9). Ассоциация генетической предопределенности с фенотипами мозга в настоящем исследовании может быть признаком этого раннего процесса развития. Установить, действительно ли генетическая ответственность за аутизм имеет специфику для зрительных схем, или же эти результаты по сути являются побочным продуктом развития, отражающим быстрое расширение зрительной коры в раннем постнатальном периоде, можно только оценив, что происходит до 6 месяцев и после 24 месяцев. Мега-анализ рабочей группы по аутизму ENIGMA выявил различия в подкорковой структуре и широкое распространенные изменения в коре (10). Однако усилия по кластеризации аутизма показывают, что подтипы, характеризующиеся различиями в толщине коры головного мозга (увеличение или уменьшение), могут быть связаны с генетическими профилями (11).

Многие гены, связанные с аутизмом, ассоциированы с другими психическими расстройствами, которые имеют схожие морфометрические case-control различия (12), что свидетельствует о совпадении родственных заболеваний. Субтипирование расстройств нейрального развития на основе взаимосвязи между мозгом и поведением дает трансдиагностические подгруппы (13). Напротив, результаты исследования ENIGMA свидетельствуют о том, что изменения структуры мозга при аутизме, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью и обсессивно-компульсивном расстройстве не являются ни общими для всех расстройств, ни стабильными на протяжении всего развития (14). Динамические изменения свойств мозга, связанные с аутизмом (и другими нарушениями нервного развития), могут быть связаны с гетеротопической преемственностью - концепцией, традиционно применяемой к психиатрическим сочетанным заболеваниям (comorbidity), согласно которой симптомы конкретного диагноза, присутствующие в определенный период развития, могут предсказывать характеристики другого диагноза в дальнейшем (15). С этой точки зрения, ранние процессы нейрального развития, которые значительно изменяют развитие коры головного мозга (например, выраженное воздействие на зрительную систему в младенчестве), могут иметь каскадные эффекты развития в детстве и в последующем.

В своем продольном семейном исследовании Girault и др. продемонстрировали, что наследственная предрасположенность к аутизму отражается в ранних фенотипических отклонениях мозга и предвещает появление характерной аутичной симптоматики у братьев и сестер младенца. Полученные ими результаты имеют важное значение для раннего выявления, для досимптоматического вмешательства и разработки новых методов лечения. Однако для того, чтобы эти выводы способствовали достижению оптимальных результатов и позволили аутистам вести полноценную жизнь, необходимы дополнительные длительные исследования, отслеживающие поведенческое и нейробиологическое развитие после младенчества и вне существующих диагностических границ. Заинтересованные стороны также должны активно участвовать в определении возможностей финансирования исследований, которые затрагивают темы, имеющие критическое значение для сообществ аутистов. Только в этом случае область сможет ответить на вопросы, которые являются предпосылкой для масштабных, доступных на международном уровне вмешательств, таких как те, которые были предложены Комиссией Ланцета по будущему лечению и клиническим исследованиям в области аутизма (16): Какие вмешательства работают для каких людей, когда они работают и в каком количестве они необходимы?

Центр детской и юношеской депрессии Cundill, Центр детского, юношеского и семейного психического здоровья Маргарет и Уоллеса Маккейн, Исследовательский институт психического здоровья семьи Кэмпбелл, Центр наркомании и психического здоровья, Торонто (Moxon-Emre, Ameis); отделение психиатрии медицинского факультета Temerty Университета Торонто, Торонто (Ameis); отделение психиатрии Больницы для больных детей, Торонто (Ameis).