Способность к изучению и использованию языка на ранних этапах жизни часто считается главной особенностью эволюции человека. Дети рано развивают рецептивные и экспрессивные языковые способности, изучая и применяя на первый взгляд загадочные морфологические, фонологические и синтаксические правила, а также семантические и прагматические значения. Большинство детей развивают свои языковые способности довольно структурированно на протяжении всего школьного обучения, однако некоторые дети не успевают за своими одноклассниками. Более 7% детей школьного возраста в Великобритании соответствуют критериям расстройства языкового развития (DLD) [1], определяемого как языковые способности, значительно ниже, чем у их сверстников, что влияет на их повседневную деятельность и не может быть объяснено другим медицинским диагнозом. Дети с существенными языковыми трудностями, которые влияют на повседневную жизнь, имеют языковое расстройство. Если это языковое расстройство связано с медицинским состоянием, то оно называется "Language Disorder associated with X medical condition"". Если нет объясняющего медицинского заболевания, то ребенок соответствует критериям DLD , при этом включается вторичный дескриптор сопутствующего заболевания или области особых затруднений (например, фонологических) [2]. В реальных условиях в каждом учебном классе будет как минимум два ребенка, отвечающих критериям DLD .

Доказано, что языковые нарушения оказывают глубокое влияние на всю жизнь: дефицит общения нарушает социальное, эмоциональное и образовательное развитие. Эти условия повышают риск поведенческих расстройств, и, в конечном итоге, безработицы и проблем с психическим здоровьем во взрослой жизни [3]. Несмотря на то, что языковые нарушения несут чрезвычайно большое социальное и экономическое бремя, мы мало что понимаем в биологии, лежащей в их основе. Хотя было выявлено более тридцати генов, играющих роль в речевых и/или языковых расстройствах, это все еще объясняет генетическую причину лишь части случаев DLD. Ограничения в фенотипировании являются одним из факторов, способствующих обеднению генетической доказательной базы по языковым расстройствам; это усугубляется отсутствием международных диагностических рекомендаций и стандартных тестов, что приводит к неоднородности исследований и затрудняет прямое сравнение или воспроизведение результатов. Важно отметить, что эта неоднородность сильно ограничивает размер выборки, что еще больше ограничивает воспроизведение генетических результатов. Таким образом, новые открытия в области генетических основ языковых расстройств значительно отстают от других расстройств нервного развития, таких как аутизм, умственная отсталость и синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD").

Историческая терминология идиопатических языковых расстройств включала специфические языковые нарушения (SLI), а в последнее время - расстройства развития языка (DLD) [2,4]. Термин SLI исторически использовался для описания снижения языковой способности по сравнению с невербальным интеллектом у детей с идиопатическим языковым расстройством. Никогда не существовало формализованного международного консенсуса относительно конкретных критериев дефицита языка или невербального интеллекта, необходимых для постановки диагноза SLI.

Исторически сложилось так, что в литературе по SLI в качестве критериев для постановки диагноза SLI обычно использовались результаты языкового тестирования, которые были ниже среднего более чем на 1,25 стандартных отклонений, и показатели IQ 85 или выше [5,6,7]. В отличие от этого, в ICD-10 [8] диагноз SLI ставится в том случае, если языковые способности были ниже среднего более чем на 2,0 стандартных отклонения, и по крайней мере на 1,0 стандартное отклонение ниже невербального интеллекта. Однако на практике в литературе использовался широкий диапазон отсечек [9]. Для решения проблемы отсутствия консенсуса в литературе и продвижения лучших стандартов в терминологии и диагностических критериях Дельфийское исследование под руководством консорциума CATALISE рекомендовало использовать зонтичный термин "языковое расстройство развития" (DLD) в качестве терминологии для идиопатических языковых нарушений [2,4].

Важно отметить, что в исследовании CATALISE была изменена концепция обозначения DLD, чтобы признать сопутствующие медицинские заболевания, чего не было в термине SLI. Сопутствующие заболевания чрезвычайно распространены и являются частой особенностью расстройств нейрального развития. Кроме того, отмечается высокая частота совпадения DLD с другими состояниями развития, включая нарушения звуков речи (11-77%-[10]; 40,8%-[11]) и нарушения грамотности, такие как дислексия (17-29%-[12]), это указывает на общую этиологию этих состояний.

Для детей с DLD характерна задержка ранних коммуникативных этапов, таких как возраст приобретения первого слова, производство комбинаций из двух слов и создание предложений. Когда эти дети достигают младшего школьного возраста, DLD проявляется в виде низких результатов по сравнению со сверстниками по показателям рецептивного и экспрессивного языка, включая словарный запас, грамматику, прагматические способности и грамотность в большинстве случаев [13].

Считается, что как генетические, так и экологические факторы риска и защиты влияют на приобретение ребенком языка и траекторию его развития. Например, образование матери и социально-экономический статус являются предикторами языковых результатов [14]. Таким образом, взаимодействие генетики и окружающей среды приводит к высокой степени гетерогенности среди популяций с DLD .

Ранняя работа Bishop et al. (1995) [15] впервые продемонстрировала, что языковые нарушения (SLI) имеют сильный наследственный компонент. Они обнаружили, что монозиготные близнецы демонстрируют высокую степень конкордантности; в тех случаях, когда один из близнецов соответствовал критериям SLI, почти 100% их близнецов также это делали. Более поздние исследования подправили этот вывод, оценив наследуемость DLD/SLI приблизительно в 18% [16] и показав, что доводы в пользу высокой наследуемости могут быть не столь однозначными. Bishop и Hayiou-Thomas (2008) [17] позже продемонстрировали, что способ выбора когорты оказывает огромное влияние на наследуемость; если близнецы были установлены клинически, наследуемость была чрезвычайно высокой (0,97), тогда как у близнецов, установленных путем популяционного скрининга, она была почти нулевой. Картина языковых расстройств, вероятно, более сложная, чем при других нарушениях нейрального развития. Например, считается, что расстройства аутистического спектра (ASD) и синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) составляют приблизительно 80% [18,19], хотя важно отметить, что оценки варьируют в зависимости от исследования, измерений и возраста.

Аналогично, Stromswold (1998) [20] обнаружил, что риск языкового расстройства увеличивается, если у родственников первой степени родства также есть подобный диагноз. Dale et al. (1998) [21] и Spinath et al. (2004) [22] обнаружили, что языковые расстройства наследуются в большей степени, чем общая языковая способность, что позволяет предположить, что роль генетики может различаться между расстройствами и языковой способностью в целом.

Несмотря на убедительные доказательства влияния генетики, конкретные изменения генетического кода и то, как эти изменения взаимодействуют с окружающей средой, изучены плохо. Генетика языковых расстройств делится на два лагеря: моногенные расстройства, при которых достаточно одного изменения в ДНК, чтобы вызвать расстройство, и сложные расстройства, при которых множество генетических изменений в совокупности способствуют общей восприимчивости или риску, на которые в дальнейшем влияет окружающая среда. Важно отметить, что границы между этими двумя лагерями становятся все более размытыми, поскольку мы начинаем лучше понимать роль генетических вариантов и то, как условия окружающей среды могут влиять на них.

Традиционно моногенные и сложные генетические методы отличаются друг от друга и используют отдельные методики для выявления генов, которые вовлечены в процесс. Моногенные расстройства традиционно изучаются в семьях, в то время как если расстройство считается генетически сложным, то используются методы генетической ассоциации. В следующих разделах представлен обзор основных результатов, полученных с помощью моногенных и комплексных подходов в области языковых расстройств.

Наиболее изученными и наиболее понятными генетическими причинами языковых расстройств являются те, которые вызваны моногенным наследованием редких вариантов. Моногенное наследование - это когда конкретное расстройство возникает в результате рецессивного (две копии варианта, так что обе копии гена поражены) или доминантного наследования (одна копия варианта в гене, когда для функционирования необходимы две полноценные рабочие копии). Существуют примеры как рецессивных, так и доминантных языковых расстройств, хотя по отдельности они встречаются очень редко, часто лишь несколько человек в мире страдают от каждого конкретного генетического расстройства, и часто от разных вариантов в одном и том же гене. Это связано с тем, что моногенные варианты чрезвычайно редки в общей популяции; часто менее одного человека из ста тысяч могут быть носителями определенного варианта, а некоторые варианты являются новыми, то есть они никогда ранее не наблюдались в популяции. Эти моногенные варианты оказывают негативное влияние на белок, который они кодируют, что в свою очередь приводит к дефициту в клетке, в результате чего возникает специфическое расстройство.

Одним из наиболее известных примеров моногенного способа наследования является ген FOXP2, редкий и неблагоприятный вариант которого привел к детской апраксии речи (CAS) в семье KE [23]. CAS описывается как дефицит моторного программирования и планирования, необходимых для выполнения речевых движений, и считается специфическим и отдельным расстройством в рамках DLD. Варианты FOXP2 хорошо описаны (обзор см. в [24]) и часто характеризуются доминантным наследованием, это означает, что носители поражены, а не-носители не поражены. У людей со сниженным уровнем белка FOXP2 наблюдаются трудности с рецептивной и экспрессивной речью, задержка и неразборчивость речи, но типичный или ниже среднего невербальный интеллект [24]. Несмотря на специфические для речи двигательные трудности, у больных людей не нарушены навыки грубой и тонкой моторики. Варианты FOXP2 встречаются крайне редко и составляют лишь около 2% случаев CAS [25]. Интересно, считается, что они не способствуют развитию других форм языковых расстройств [26,27].

Открытие FOXP2 как первого гена, связанного с нарушениями речи и языка, открыло окно в биологию речи и языка. FOXP2, транскрипционный фактор, участвует в последующем контроле многих других генов, важных для огромного спектра биологических процессов. Изучение этих взаимодействий позволило выявить мишени FOXP2, такие как CNTNAP2 и FOXP1 [28-33].

Недавние достижения в технологии секвенирования и доступность данных о вариантах на уровне популяции внесли значительные изменения в методологические подходы, используемые для выявления причинных генов. Секвенирование экзома или всего генома позволяет исследовать все гены за один раз, а не на основе генов-кандидатов, и в большинстве моногенных исследований сейчас используется именно этот метод. Одним из таких примеров является исследование Chen et al. (2017) [34], в котором было проведено полногеномное секвенирование 43 неродственных лиц с диагнозом тяжелой формы SLI. Chen et al. обнаружили три варианта в генах ERC1, GRIN2A и SRPX2, которые полностью объясняли языковые трудности у носителей, и выявили несколько новых генов-кандидатов (табл. 1), которые ранее были связаны с другими нарушениями нейрального развития.

Таблица 1. Резюме моногенных причин идиопатических речевых (т.е. CAS) и языковых расстройств.

В настоящее время дальнейшие исследования генетического секвенирования SLI, а точнее DLD, остаются труднодостижимыми, хотя достигнут дальнейший прогресс в области тяжелых речевых расстройств, а именно CAS, которые обычно сопровождаются языковыми нарушениями. Eising et al. (2019) [26] применили парадигму de novo к 19 людям с CAS. Парадигма de novo - это когда пораженный ребенок (с непораженными родителями) несет спонтанно возникающий доминантный вариант, который не наследуется ни от одного из родителей. Они обнаружили редкие варианты de novo в генах CHD3, SETD1A и WDR5. Важность CHD3 впоследствии была подтверждена в большом исследовании 34 человек, которые несли варианты в CHD3 [40]. Варианты с потерей функции в этом гене приводят к дефектам речи и языка, сопровождающимся макроцефалией, часто в присутствии серьезных трудностей нейрального развития, названных синдромом Snijders Blok-Campeau [40]. Ранее было показано, что CHD3 взаимодействует с белком FOXP2, показывая, что между этими генами могут существовать общие молекулярные пути [58]. Как и в случае с FOXP2/CNTNAP2/FOXP1, это говорит о том, что исследование общих путей является достойным подходом к идентификации генов. Действительно, Eising et al. (2019) [26] использовали общие пути в развитии мозга для идентификации еще пяти генов-кандидатов при CAS: KAT6A, SETBP1, ZFHX4, TNRC6B и MKL2.

Недавно Hildebrand et al. (2020) [39] исследовали ДНК 33 детей с CAS (включая одну близнецовую пару) и смогли выявить причинный вариант у одиннадцати участников в десяти генах CDK13, EBF3, GNAO1, GNB1, DDX3X, MEIS2, POGZ, SETBP1, UPF2 и ZNF142, а также делецию 5q14.3q21.1. Это означает, что каждый третий ребенок с CAS имеет патогенный вариант, вызывающий речевое расстройство. О SETBP1 ранее сообщалось в изолированной российской популяции с высокой частотой встречаемости SLI [54]. Такое повторение результатов многочисленных исследований жизненно важно для накопления доказательств роли генов в языковых расстройствах, и особенно важно, когда варианты встречаются редко, а случаев заболевания немного. Изолированные популяции, такие как популяция Корнилова и др. (2016) [54], могут быть полезны для выявления эффектов основателя у родственных индивидуумов, где частота встречаемости определенного фенотипа выше ожидаемой. Совсем недавно Morgan et al. (2021) [55] использовали подход обратного фенотипирования в когорте детей с вариантами в SETBP1. Они подтвердили значимость этого гена для речи и языка, продемонстрировав, что язык был затронут дифференцированно по сравнению с другими навыками. В то время как в работах Eising et al. (2019) [26] и Hildebrand et al. (2020) [39] детей определяли по признаку CAS, большинство детей с CAS имели сопутствующие экспрессивные и/или рецептивные языковые трудности, поэтому эти работы по-прежнему актуальны для настоящего обзора.

Выявление NFXL1 у лиц с DLD в популяции острова Робинзона Крузо - еще один прекрасный пример использования семейных структур для обнаружения причинных вариантов [53]. Оба эти подхода используют историю популяций для отбора наборов людей, у которых генетические варианты, скорее всего, будут иметь большой эффект и будут сходными между больными людьми.

Наконец, совсем недавно Andres et al. (2021) [37] сообщили о BUD13 как о редком варианте с большим эффектом, разделяемом несколькими неродственными канадскими семьями, в которых хотя бы один член соответствовал критериям SLI. В таблице 1 приведены известные гены, связанные с моногенной DLD .

Было выявлено множество других генов, которые вовлечены в развитие речи и языка, но либо являются частью более широкого синдрома, либо проявляются как вторичный не-идиопатический фенотип. Одним из таких примеров является недавнее исследование, в ходе которого были выявлены 42 человека с причинно-следственными вариантами в гене SATB1, у которых наблюдался целый ряд неврологических симптомов, включая умственную отсталость, задержку развития и двигательные трудности [59]. Хотя описанный синдром SATB1 рассматривается в первую очередь как умственная отсталость, языковые трудности наблюдались в 89% случаев [59].

Варианты числа копий (CNVs) - это делеции или дупликации участков генетического материала, начиная от нескольких сотен оснований и заканчивая целыми участками хромосом. Каждый из нас является носителем множества CNV; некоторые из них унаследованы от родителей, а некоторые возникают de novo, некоторые оказывают незначительное влияние на нашу биологию и переносятся, в то время как другие могут вызывать заболевания [60]. Таким образом, влияние отдельных CNV может быть трудно определить и часто зависит от генов, которые затронуты. Некоторые CNVs чрезвычайно вредны и приводят к явным генетическим заболеваниям. Некоторые из этих синдромов микроделеций/дупликаций влияют на глобальное нейрональное развитие, в то время как другие связаны с языковыми нарушениями. Делеции хромосомы 16p11 были связаны с пенетрантной формой CAS [61-63].

CNV, затрагивающие ген FOXP2, неизменно приводят к фенотипу CAS, поскольку они нарушают функцию этого критически важного гена так же, как и описанные выше одиночные варианты [64-66]. Другие CNVs были зарегистрированы в единичных случаях и привели к идентификации новых генов-кандидатов BCL11A [36], ERC1 [42] и SEMA6D [67], все они позже были подтверждены с помощью секвенирования [34,38]. Morgan et al. (2017) [55] показали, что у пациентов с синдромом Koolen de Vries, вызванным либо микроделецией 17q21.31, либо вариантами в KANSL1, обычно присутствуют CAS и дизартрия. Картирование делеций и дупликаций - еще один традиционный метод картирования генов, который был применен к DLD.

Так же, как и редкие варианты, CNVs были связаны с нарушениями развития [68], включая аутизм [69], умственную отсталость [70] и ADHD [71]. Было показано, что общее бремя CNVs, то есть количество CNVs, которые несет человек, и общий размер генома, покрытого CNVs, играет определенную роль в развитии DLD . Simpson et al. (2015) [72] выявили повышенное бремя CNV у больных и их непораженных родственников, но пришли к выводу, что наиболее важным фактором было то, какие гены были нарушены CNV. Kalnak et al. (2018) [73] обнаружили, что у лиц с DLD больше и крупнее редких CNV по сравнению с типично развивающимися контрольными лицами.

Моногенные причины языковых расстройств остаются сравнительно редкими и не полностью объясняют распространенность DLD , составляющую более 7% [1]. Широко признаётся, что общие варианты риска обусловливают генетическую предрасположенность к DLD . Каждый вариант, называемый "сложной генетической моделью", вносит постепенный вклад в общий уровень риска развития языкового расстройства. Исследования по выявлению этих вариантов риска в рамках сложной генетической модели подразделяются на два основных подхода: исследования связи и genome-wide association studies (GWASs).

Исследования сцепления выявляют общие хромосомные регионы между людьми (иногда родственниками), более схожими на фенотипическом уровне. GWAS-анализ предлагает более высокое разрешение генетических маркеров для выявления вариантов, которые чаще встречаются у больных, чем в контроле. Оба подхода исходят из одного и того же предположения, что небольшое количество общих вариантов способствует развитию заболевания, и что люди, участвующие в исследовании, генетически схожи друг с другом, то есть имеют одинаковую этническую принадлежность.

Использование исследований генетической связи для выявления областей генома, общих для больных людей, стало стержнем генетики нейрального развития в 2000-х годах. Как основной метод выявления общих вариантов, они использовались для получения многих важных результатов для выяснения генетики сложных заболеваний. Исследования связей особенно хорошо подходят для выявления общих вариантов с умеренным или большим размером эффекта и присутствующих более чем у 10% населения. Консорциум по специфическим языковым нарушениям (SLIC) обнаружил регионы, тесно связанные с SLI, на 16q24 (SLI1) и 19q13 (SLI2) [74] (Таблица 2). Уточненное картирование этих регионов выявило два специфических гена: C-mad индуцирующий белок (CMIP) и кальций-транспортирующая АТФаза типа 2C член 2 (ATP2C2) [75]. Было установлено, что и CMIP, и ATP2C2 содержат общие варианты риска с умеренным размером эффекта и имеют дополнительные доказательства в виде выявления моногенных случаев языкового расстройства (см. таблицу 2). Newbury et al. (2009) [75] обнаружили, что CMIP ассоциирован с языком, чтением и правописанием как в когорте SLI, так и в общей популяции. Это может свидетельствовать о вкладе фонологических языковых навыков в языковые способности в целом. В отличие от этого, ATP2C2 был связан с фонологической памятью в когорте SLI, но в общей популяции показал связь только в группе с нарушениями языковых навыков, что говорит о возможной роли именно у людей с языковыми нарушениями. Недавно Martinelli et al. (2021) [76] охарактеризовали функциональные эффекты редкого варианта ATP2C2 и его роль в языковых расстройствах..

Table 2. Summary of findings from genome-wide association studies of language disorders.

Bartlett et al. (2002) [85] показали сильную связь с хромосомной областью 13q21 (SLI3) по специфическим показателям чтения и более скромную - с областями 2p22 и 17q23 по более общим показателям задержки развития речи. В данном случае они использовали семейный подход к установлению связи, используя пять больших канадских семей, в которых несколько членов семьи имели диагноз SLI. Evans et al. (2015) [86] выявили два ассоциированных региона, используя 147 пар братьев и сестер, где хотя бы у одного из них был диагноз SLI. Они сообщили о двух регионах, связанных с фонологической памятью: 10q23.33 и 13q33.3.

Во многих из этих примеров точные гены и варианты, способствующие развитию заболевания, остаются невыясненными. Эта проблема особенно сложна для исследований сцепления, которые, как правило, выявляют очень большие регионы, содержащие многие сотни генов, что затрудняет точное картирование.

По мере увеличения размеров когорт и роста доступности геномных данных на популяционном уровне, исследование связей было заменено исследованием геномных ассоциаций, за исключением больших семей или высоко-родственных популяций. GWAS обеспечивают гораздо более высокое разрешение вариантов и позволяют более эффективно проводить более тонкое картирование вносящих вклад вариантов. Например, Andres et al. (2019) [87] использовали сцепление для выявления региона на хромосоме 2q, связанного с SLI, в четырнадцати кровосмесительных пакистанских семьях, в общей сложности 156 человек.

Исследования сцепления трудно воспроизвести в других популяциях, и они редко совпадают между собой [88]. У неродственных индивидуумов мы ожидаем, что многие варианты будут вносить свой вклад в риск, в то время как исследование связи предполагает, что небольшое количество вариантов будет иметь большой размер эффекта. Таким образом, мощность для обнаружения генетического сигнала недостаточна. Для этого нам нужны более крупные размеры выборки и GWAS.

Современная методология выявления геномных вариантов, ассоциированных со сложным заболеванием, заключается в проведении широкого геномного ассоциативного исследования (GWAS). В GWAS используются достижения в технологии генетических маркеров для одновременной оценки более 4 миллионов участков известных общих вариаций по всему геному, что обеспечивает более высокое разрешение. В дополнение к большему количеству вариантов, число людей увеличилось до десятков или сотен тысяч. Ключевое исследование в более широкой области психиатрической генетики выявило более 100 регионов, связанных с шизофренией, используя 37 000 случаев и 113 000 непораженных контролей [89]. Исследования, посвященные DLD и фенотипам, связанным с языком, только недавно начали достигать таких размеров выборки (Таблица 2). Был проведен ряд GWAS по SLI/DLD и связанным с ними фенотипам, и выявленные генетические регионы обобщены в Таблице 2. Как и в случае с исследованиями сцепления, описанными в предыдущем разделе, геномные регионы, выявленные в разных исследованиях, мало согласуются между собой. Частично это можно объяснить различиями в фенотипировании, используемом в разных исследованиях, что усугубляется отсутствием надежных консенсусных критериев для диагностики DLD . Во-вторых, генетическая этиология DLDs такова, что в ней, скорее всего, задействовано множество вариантов, влияющих на различные гены (и факторы окружающей среды), каждый из которых имеет небольшой размер эффекта.

Совсем недавно два исследования представили мета-анализы, в которых несколько различных когорт GWAS были объединены в одно большое исследование [83,84]. Мета-GWAS - это метод, при котором суммарная статистика GWAS из более скромных по размеру когорт может быть объединена вместе для увеличения мощности и является экономически эффективным средством идентификации генов. Eising et al. (2021) [83] использовали 22 различные когорты и пять показателей: чтение слов, чтение без слов, правописание, понимание фонем и правописание без слов. Они обнаружили, что чтение слов связано с вариантом (rs11208009), используя подгруппу из 19 когорт и 33 959 человек. Вариант находится вне генетического региона, но расположен рядом с тремя потенциальными генами-кандидатами (и находится в неравновесии по связи с ними): DOCK7, ANGPTL3 и USP1. Далее они показали, что и чтение, и языковые черты имеют генетическую основу, которая в значительной степени отделена от генетики IQ.

Еще более масштабное исследование Doust et al. (2021) [84] использовало популяционные и генетические данные из 23 и Me, в общей сложности 51 800 взрослых, которые сами заявили о наличии у них дислексии, и более миллиона контрольных групп без дислексии. Авторы определили 42 отдельных геномных региона, которые ассоциируются с диагнозом дислексии. Из этих 42 регионов 17 были ранее зарегистрированы как связанные с уровнем образования или когнитивными способностями, а 25 оказались новыми [84]. В общей сложности 12 из 25 новых регионов были независимо воспроизведены в отдельных когортах. Важно отметить, что в этих исследованиях был достигнут компромисс между размером выборки и информацией о фенотипе, которая представляла собой опрос "да/нет" и самоотчет.

Исследования Eising et al. (2021) [83] и Doust et al. (2021) [84] представляют собой значительный скачок вперед в понимании генетического вклада в DLD , а размер выборки теперь достаточно велик, чтобы выявить часть недостающей наследственности языковых нарушений. По мере того, как растет список генов-кандидатов, растут и наши знания о биологии риска развития DLD . Могут быть созданы полигенные профили, в которых общая оценка риска формируется для каждого аллеля риска, связанного с фенотипом, и которые отражают генетические различия и сходства между нарушениями нервного развития. Первые исследования показывают, что это перспективная область исследований. Было показано, что существуют общие генетические эффекты между когнитивными способностями, уровнем образования, развитием языка и психосоциальными результатами; однако это пилотное исследование было основано на очень малых размерах выборки [90]. По мере обновления полигенных профилей с использованием суммарной статистики все более крупных GWAS, они становятся более чувствительными и специфичными, что позволяет повысить точность выводов. Например, первое профилирование уровня образования объясняло 2% дисперсии [91], в то время как более современные показатели объясняют 13% [92]. Полигенные методы разрабатываются в области языковых расстройств [90] и дислексии [93]. Полигенные оценки риска клинических состояний показывают, что полигенные профили могут быть информативными для крайних групп населения (которые несут высокое бремя вариантов риска или защиты). Таким образом, даже если они не полезны для улавливания индивидуальных вариаций в середине распределения, в крайних точках они могут быть клинически значимыми.

Две модели генетического наследования, общая и моногенная модели, могут лишь частично объяснить генетику языковых расстройств. Это называется "отсутствующей наследственностью", что отражает пробел в знаниях о том, как генетические различия приводят к языковым расстройствам. Существуют три области, которые могут быть особенно плодотворными в раскрытии биологии языковых расстройств.

Межгенное взаимодействие, также известное как эпистаз, - это когда два независимых варианта взаимодействуют друг с другом в комбинации, вызывая определенный фенотип. Их рассматривают как модификатор или "второй удар". Известно, что взаимодействия между генами играют определенную роль в других состояниях нейрального развития [62,94-97]. Несмотря на отсутствие исследований, насколько нам известно, вполне вероятно, что взаимодействие генов играет роль в риске и изменчивости симптомов [95]. Несколько примеров было выявлено при дислексии и признаках, связанных с чтением [98,99], что еще больше подтверждает возможность взаимодействия генов как потенциального механизма, способствующего развитию заболевания.

Взаимодействие гена и окружающей среды - это когда генетический вариант взаимодействует с влиянием окружающей среды и приводит к определенному фенотипу. Насколько нам известно, нет убедительных примеров такого взаимодействия при языковых расстройствах, но вполне вероятно, что оно может играть определенную роль. Опять же, в области дислексии приводится пример взаимодействия гена и окружающей среды между такими факторами риска, как социально-экономический статус, материнское курение и низкий вес при рождении, и геном DYX1C1 [100]. В конечном счете, это направление исследований может предоставить доказательства взаимодействия генов и окружающей среды, которые различаются между типами тканей и на протяжении всего периода развития.

Эпигенетика - это, по сути, регуляция генов; включение или выключение экспрессии генов в ответ на воздействие окружающей среды. Двумя наиболее хорошо описанными механизмами являются метилирование ДНК и модификация гистонов. Оба эти механизма были связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера [101] и болезнь Паркинсона [102]. Хотя эпигенетика была предположена рядом групп, что она играет роль в развитии DLD [103-105], но ни одно исследование не показало конкретной эпигенетической ассоциации. Что касается языковых способностей в более общей популяции взрослых, Marioni et al. (2018) [106] выявили специфический маркер метилирования в гене INPP5A, который был связан с беглостью устной речи, логической памятью и словарным запасом, хотя авторы осторожно указывают, что эти корреляции следует интерпретировать с осторожностью.

Аналогичным образом, данные из других областей свидетельствуют о том, что некоторые пренатальные эпигенетические изменения сохраняются на протяжении всей жизни [107] и что некоторые из этих изменений могут иметь отношение к раннему развитию мозга [108]. В совокупности эти три области указывают на большой потенциал для будущих исследований по мере выявления конкретных генов и путей.

Исторические изменения в номенклатуре и отсутствие консенсуса в отношении диагностических критериев для DLD привели к различным подходам к фенотипированию в исследованиях, изучающих генетическую архитектуру этого состояния. Резюме вариаций фенотипических критериев включения в основные генетические исследования SLI/DLD представлено в Таблице 3. Такая вариативность затрудняет сравнение и воспроизведение результатов генетических исследований. Кроме того, это препятствует объединению когорт для увеличения объема выборки, что приводит к адекватному мета-анализу. Четко определенные диагностические критерии языковых расстройств являются важнейшим аспектом методологического дизайна генетических исследований DLD. В следующем разделе подробно описаны подходы к генетическому анализу, используемые в данной области на сегодняшний день.

Таблица 3. Резюме фенотипических критериев включения для ключевых исследований DLD /SLI.

В данноq работе представлен обзор DLD и ее генетической этиологии. Последние достижения в исследованиях генетических ассоциаций, достигнутые преимущественно за счет значительного увеличения объема выборки и мета-анализа, являются первыми признаками того, что мы продвинулись в понимании генетической архитектуры DLD . Последние достижения в области генетического анализа позволили провести более глубокие исследования и обнаружить связанные генные пути. Прошлые исследования основывались на различных используемых критериях, что отражает историческое отсутствие единого определения или системы классификации для SLI/DLD. Поэтому важность последовательного, тонкого фенотипирования в генетических исследованиях этих популяций в будущем важна для того, чтобы исследования могли быть воспроизведены. Сложное глубокое фенотипирование языка, речи и когнитивных способностей будет иметь решающее значение для понимания взаимодействия генотипа и фенотипа генов-кандидатов. Эпигенетические, меж-генные и ген-средовые взаимодействия также могут внести свой вклад в наблюдаемую фенотипическую вариабельность и будут важной областью будущих исследований. В конечном итоге, улучшение понимания биологии DLD имеет решающее значение в клинической практике для своевременной диагностики и генетического консультирования, а также для будущей разработки целенаправленных методов лечения и улучшения долгосрочных результатов для людей с DLD .