Функционирование человеческого мозга происходит в результате непрерывной нейронной динамики, которая порождает разнообразные состояния активации и богатые способы перехода от одного состояния к другому (1-3). Понимание механизмов, управляющих этими динамическими процессами, остается одним из основных направлений исследований в нейронауке (3). Недавние разработки показали, что принципы сетевого управления лежат в основе динамического репертуара многих сложных систем (4, 5). Формализуя эти принципы, теория управления сетями (NCT) служит мощным подходом системной инженерии, который обычно используется для проектирования и управления технологическими, робототехническими и коммуникационными системами. Однако ее только что начавшееся применение к нейронным системам оказалось удивительно продуктивным, как у разных видов (6, 7), так и, в частности, у человека (8-10). В этих исследованиях NCT используется для моделирования динамических процессов, таких как достижение и поддержание состояний мозга, а также переходы между ними, как функция основной структурной архитектуры сети, измеренной с помощью диффузионной магнитно-резонансной томографии (МРТ). Например, можно имитировать активацию данной схемы мозга, моделируя переход в состояние, когда области этой схемы избирательно активны. Более того, NCT можно использовать для количественной оценки энергетических затрат, или управления энергией, необходимой для содействия этой моделируемой динамике состояний (11).

Управление энергией (control energy), обычно определяемое в технике, относится к затратам, необходимым для перевода системы из одного состояния в другое по траектории промежуточных состояний (12). При моделировании динамики во времени активности мозга такое воздействие (input) может принимать форму эндогенных затрат, связанных с внутренним когнитивным спросом или умственной нагрузкой (13, 14), или может принимать форму прямых внешних манипуляций, таких как стимуляция мозга (15) или медикаменты (14). В первом контексте потребность в управлении энергии для поддержания заданной динамики мозга также может быть концептуализирована как мера энергетической эффективности, которая определяется частично динамикой, а частично топологической организацией основной структуры сети. В качестве маркера эффективности можно отметить, что контроль энергии снижается в процессе развития, что свидетельствует о повышении эффективности с возрастом (16), и повышается при психических расстройствах, что свидетельствует о снижении эффективности при болезни (17, 18). Эти предыдущие исследования закладывают важную основу для использования NCT для моделирования структурно ограниченных энергетических процессов, которые направляют переходы состояний мозга; в совокупности эти исследования поддерживают его осуществимость, обеспечивают его методологическую строгость и подчеркивают его научную актуальность.

Однако ключевой остающийся нерешенным вопрос заключается в том, связан ли контроль энергии с биологическими формами энергии, которые можно измерить in vivo или in vitro, и если да, то как. Одним из способов решения этого вопроса является количественная оценка того, как вышеупомянутая энергетическая эффективность, измеряемая как контроль энергии, колеблется с несвязанными показателями потребления энергии. Хорошо известно, что мозг предъявляет высокие энергетические требования, потребляя 20% энергии организма, при этом составляя всего 2% от его веса (19). Примечательно, что нейронная динамика и ее энергетические последствия нарушаются при неврологических и психиатрических расстройствах, что имеет разрушительные последствия для когнитивных функций и поведения. Одним из типичных примеров динамического энергетического нарушения является эпилептический припадок. Являясь переходными периодами гиперсинхронной активности нейронов (20), припадки потребляют значительное количество энергии и мгновенно нарушают текущую динамику мозга, вызывая выраженные нарушения поведения (21, 22). Несмотря на их быстротечность, воздействие припадков на функции мозга может сохраняться и после окончания припадка, особенно у пациентов с устойчивой к лекарствам фокальной эпилепсией, такой как распространенная височная эпилепсия (TLE). Нейропсихологическая оценка пациентов с TLE в период между приступами, т.е. когда они не страдают от припадков, выявляет стойкие дефициты во многих когнитивных и аффективных сферах (23-25), что указывает на наличие значительных нарушений нормальной динамики мозга.

TLE также характеризуется широко распространенными изменениями в структуре мозга, которые выходят за пределы очагов приступов в височных долях (26, 27). Кроме того, эпилептогенные области демонстрируют стойкий гипометаболизм в период между приступами (28). Тяжесть структурных повреждений и гипометаболизм связаны с когнитивным снижением у пациентов с TLE (29-31), что позволяет предположить, что хроническая нейронная дисфункция может корениться в сниженном базовом метаболизме, подкрепленном нарушенной структурной целостностью. Региональный гипометаболизм может препятствовать достижению и поддержанию здоровых уровней активации, в свою очередь, снижая динамический репертуар мозга и ограничивая когнитивные функции. Примеров такой измененной динамики при TLE множество, включая снижение гибкости сети языковых символов (т.е. меньшее количество переходов состояний) (32), снижение гибкости сети памяти (33), замедление потока информации и замедление времени распространения активации (34).

Используя эти повсеместные изменения в динамике, метаболизме и структуре, мы рассматриваем TLE как модель поражения и используем NCT для оценки того, как повреждение структурных связей нарушает генерацию энергетической динамики мозга и ее метаболическую основу. Мы начинаем с создания динамической модели, в которой активность ограничена распространением вдоль структурных связей (рис. 1A). Используя эту модель, мы количественно оцениваем управление энергией , необходимое для перехода между любыми двумя состояниями или моделями активности (11). Хотя общая искусственная система гипотетически может касаться любого состояния, данные свидетельствуют о том, что мозг предпочитает использовать некоторые состояния чаще, чем другие (2, 35, 36). Эти преимущественные состояния можно определить по ко-активации областей, которые функционально связаны в состоянии покоя (37, 38). Эти так называемые сети внутренней связи (ICNs) также могут быть обнаружены во время выполнения задач, и было показано, что они поддерживают ряд когнитивных процессов (37, 39, 40). Здесь мы изучаем эффективное достижение восьми таких преимущественных состояний (9, 38), при которых активны только регионы в данной ICN (рис. 1B). Затем мы используем NCT для моделирования переходов между преимущественными состояниями и оценки связанных с ними энергетических затрат, тем самым проверяя эффективность и целостность мозга в присутствии TLE. Наши симуляции оценивают два типа переходов: (i) переходы достижения, когда мозг переходит от теоретической базовой линии к предпочтительному состоянию (рис. 1С), и (ii) переходы переключения, когда мозг переходит между двумя предпочтительными состояниями (рис. 1D). Оценивая энергию управления для достижения переходов, мы определяем, каких преимущественных состояний трудно достичь; это определение дает нам информацию для понимания ICN, пораженных TLE. Затем мы рассчитываем энергию управления для переключения переходов, что позволяет нам определить регионы, которые несут наибольшее энергетическое бремя в поддержании динамического репертуара мозга. Наконец, мы углубляемся в нейрофизиологические основы управления энергии, используя усиление изображений fluorodeoxyglucose (FDG) - позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которые обычно получают в рамках предоперационного обследования пациентов с TLE для измерения базового метаболизма мозга. Эти данные позволяют нам проверить, имеются ли в регионах, которые демонстрируют измененную энергетическую эффективность при содействии переходам состояний мозга, метаболические аномалии и определить, как теоретические и эмпирические показатели энергетических затрат связаны с основной структурной целостностью этих регионов. Таким образом, наш анализ дает два важных вклада. Во-первых, мы показываем, как контроль энергии отслеживает изменения в энергетической эффективности мозга, которые, в свою очередь, возникают как следствие патологии, связанной с эпилепсией. Во-вторых, мы даем биологическую интерпретацию контроля энергии на основе данных, систематически исследуя ее связь с основным метаболизмом глюкозы и структурной целостностью мозга.

Fig. 1.

Schematic of methods.

(A) On the basis of a simplified noise-free, linear, continuous-time, and time-invariant model of neural dynamics, we simulate energetic processes during brain state transitions instantiated upon and constrained by the structural connectome (matrix A). Two types of control energy (a quadratic function of u) are depicted: the minimal control energy (MCE) required to drive the brain from an initial state [x(0)] to a final state [x(T)] using a specific set of control nodes (whole brain, matrix B) and the optimal control energy (OCE) additionally constrains the length of the trajectory between states. (B) Eight preferential brain states are defined according to the known ICNs (37, 38). Within each state, regions from a specific ICN are activated at a magnitude of 1, whereas the rest of the brain remains at 0 (inactivated). These preferential brain states constitute the initial and final states of our simulations. (C) We then simulate the energetic inputs required to activate each of the preferential brain states from a theoretical baseline (i.e., activity magnitude of 0). Next, we estimate the OCE consumed during each of the activation processes across the whole brain for each individual. (D) We also simulate transitions between preferential brain states and estimate the MCE consumed at each brain region for each individual. VIS, visual network; SMN, somatomotor network; DAN, dorsal attention network; SAL/VAN, salience/ventral attention network; LIM, limbic network; CONT, executive control network; DMN, default mode network; SUB, subcortical network...

NCT - это мощный подход к изучению энергетического ландшафта мозга, который поддерживается и ограничивается лежащей в основе архитектурой связности белого вещества (6-10). В отсутствие какого-либо внешнего воздействия (например, стимуляции мозга) мозг потребляет метаболические ресурсы для обеспечения нейронной динамики, и этот процесс теоретически может быть смоделирован с помощью NCT-метрики управления энергии. Однако точное соотношение между биологической энергией и энергией управления еще предстоит выяснить. Здесь мы представили TLE как модель латерализованного поражения и исследовали, как нарушения энергетической эффективности во время моделируемых переходов состояния мозга связаны с патологическими изменениями в региональном метаболизме глюкозы и структурной целостности, тем самым обеспечивая нейрофизиологический коррелят для управления энергии. Мы начали с того, что показали, что пациентам с TLE требуется больше энергии управления для активации лимбической сети по сравнению с HCs. В частности, эта повышенная энергия была локализована в лимбической сети ипсилатерально к очагу припадка пациентов. Кроме того, мы оценили региональные энергетические профили во время переходов между различными состояниями мозга и обнаружили, что мезиальная и инфернальная части ипсилатеральной височной доли при TLE потребляли в среднем больше энергии управления по сравнению с HC. Интуитивно понятно, что дополнительные энергетические потребности у этих пациентов могут привести к неоптимальной динамике и неадекватной активации, что, в свою очередь, может в конечном итоге ухудшить функцию. Мы показали, что дисбаланс энергетических затрат между ипсилатеральной и контралатеральной мезиальной и инфериор височными областями также отражается в их асимметричных метаболических паттернах, при этом области с более низким исходным уровнем метаболизма также имеют более высокие энергетические требования. В частности, для гиппокампа мы обнаружили значительную связь между латерализацией энергетических затрат, поглощением глюкозы и объемом серого вещества, причем гипометаболизм полностью опосредует увеличение потребности в энергии, связанное с потерей объема на ипсилатеральной стороне. Выясняя эти взаимосвязи, наше исследование раскрывает нейрофизиологические корреляты контроля энергии, тем самым прокладывая путь для дальнейшего применения этой мощной структуры как в здоровье, так и при болезни.

В этом исследовании мы сосредоточились на двух основных категориях симулированных переходов состояния мозга. В первой категории мы исследовали эффективность, с которой мозг пациентов мог достичь каждого из восьми определенных ICN предпочтительных состояний мозга от общего базового уровня. По сравнению с HC, пациентам с TLE требовалось больше энергии глобального контроля для активации лимбической сети, особенно на ее ипсилатеральной стороне. Таким образом, можно предположить, что неспособность удовлетворить эти повышенные энергетические потребности может лежать в основе недостаточной лимбической активации и дисфункции. Учитывая совпадение лимбической сети и очага припадка при TLE, у таких пациентов можно ожидать дисфункции в этой сети. Например, дефицит эпизодической памяти и аффективные сопутствующие заболевания часто отмечаются при TLE (23, 25) и могут быть обоснованно отнесены к лимбической дисфункции. Предыдущие исследования по визуализации показали, что некоторые лимбические области, такие как эпилептогенный гиппокамп, менее активированы во время кодирования эпизодической памяти при TLE (51-53). Наконец, измененные функциональные связи, идущие от миндалины, также связаны с ко-морбидными психиатрическими симптомами у этих пациентов (54). В соответствии с этими данными, наши результаты свидетельствуют о том, что TLE связана с нарушением энергетической эффективности ипсилатеральных лимбических областей.

Функционирование мозга зависит от способности как достигать желаемых состояний мозга, так и быстро переходить от одного к другому. Поэтому наш второй набор анализов был направлен на моделирование способности мозга переходить между парами преференциальных состояний, определенных ICN. По всем возможным парным переходам мы обнаружили, что пациенты с TLE демонстрировали повышенные потребности в энергии для контроля по сравнению с HC, опять же, в ипсилатеральных височно-лимбических областях. Эти результаты свидетельствуют о том, что нарушение основных структурных сетей у пациентов с TLE не только влияет на активацию лимбической сети, но и приводит к более высоким энергетическим потребностям ипсилатеральных височно-лимбических областей во время переходов между всеми состояниями, определяемыми ICN. Наконец, мы попытались дополнительно подтвердить наши выводы, протестировав 100 000 пар случайных состояний мозга, которые не были априори закреплены в функциональной нейроанатомии. При этом мы получили практически идентичные результаты, демонстрирующие, что повышенные энергетические затраты в ипсилатеральных височно-лимбических областях представляют собой общий признак дисфункционального контроля динамики нейронов у пациентов с TLE. В целом, наше исследование предоставляет доказательства того, что измененная динамика мозга при TLE, как патологический признак, основывается на энергетической неэффективности, которая в основном затрагивает области, расположенные вблизи или тесно связанные с очагом припадка, и может представлять собой субстрат длительной дисфункции мозга.

После установления достоверности NCT для выявления энергетической неэффективности, коренящейся в топологии структурного коннектома и его динамике, мы попытались дать дальнейшие разъяснения относительно нейрофизиологической основы этого признака. Мы знаем, что мозг потребляет энергию через метаболизм глюкозы (19), и предыдущие исследования связывали контроль энергии с когнитивными усилиями (14). Поэтому мы предположили, что величина контроля энергии может отражать степень локального метаболизма, необходимого для осуществления желаемой нейронной динамики. Используя FDG-PET, мы показали, что региональная энергетическая неэффективность сосуществует с измененным метаболизмом при TLE. В частности, мы наблюдали, что снижение базового потребления глюкозы (т.е. гипометаболизм), как и ожидалось с клинической точки зрения, совпадает со стороной фокуса припадка. Принимая контралатеральное полушарие за эталон, мы обнаружили, что больший ипсилатеральный гипометаболизм связан с большей ипсилатеральной энергетической неэффективностью. Таким образом, мы выявили формальную связь между теоретическим контролем энергии и физиологической мерой метаболизма мозга и предположили, что нарушенный исходный уровень метаболизма в пораженных регионах может привести к большим энергетическим проблемам в поддержании желаемой динамики мозга. Независимо от этого, необходимо установить, могут ли расходы глюкозы во время конкретного когнитивного процесса также успешно отслеживаться по контролю энергии, оцененной во время моделирования того же динамического процесса.

Общей причиной метаболических изменений может быть потеря основной структурной целостности. Например, у пациентов с TLE отмечается одновременная потеря объема серого вещества и гипометаболизм, особенно в эпилептогенных областях, таких как гиппокамп (55). У наших пациентов с TLE мы обнаружили, что асимметрия объема серого вещества также связана с энергетической асимметрией в гиппокампе. С помощью медиационного анализа мы формально продемонстрировали, что асимметрия базового метаболизма полностью опосредует связь между асимметрией объема серого вещества и энергетическими затратами. То есть, большая потеря объема может привести к большему базовому гипометаболизму, тем самым увеличивая энергетические потребности во время переходов состояния мозга в ипсилатеральном гиппокампе. Эти результаты обеспечивают единую основу, связывающую независимо измеренные региональные объемные показатели, метаболизм глюкозы и свойства управления сетью, полученные из структурных сетей. Таким образом, наша работа отражает как метаболические, так и объемные основы управления энергии, что еще больше поддерживает ее применение для моделирования эндогенных ресурсов, потребляемых во время динамики мозга в отсутствие внешней стимуляции. Кроме того, наша работа предполагает, что величина управления энергии модулируется не только траекторией перехода (13-15), но и целостностью основной структуры. В частности, регионы с патологией, такие как гиппокамп при TLE, могут демонстрировать различную степень потери нейронов, вызывая дефицит метаболических ресурсов, что, в свою очередь, влияет на переходы состояния мозга. Тем не менее, региональная структурная целостность может быть не единственным определяющим фактором местного метаболизма и энергетических потребностей. Локальные тормозные схемы (28, 56) или diaschisis из-за связей с патологическими регионами (56, 57) также могут влиять на локальный метаболизм и расход энергии, даже при отсутствии локальной потери объема.

Предыдущие работы показали, что NCT может дать понимание, недостижимое с помощью метрик теории графов, особенно в отношении того, как топологическая организация мозга поддерживает его функции (15, 16, 18, 58,59). В соответствии с этими предыдущими исследованиями, здесь мы показываем с помощью серии анализов чувствительности, что по сравнению с обычными описательными коннектомными метриками, контроль энергии обеспечивает превосходную чувствительность к влиянию патологии и метаболической асимметрии. Одно из вероятных объяснений этого результата заключается в том, что вариации степени и силы отражают только локальную топологию, в то время как метрика контроля энергии использует моделирование динамики распространения и, таким образом, может лучше количественно оценить сложные паттерны меж-индивидуальных вариаций, возникающих на основе полной топологии структурного коннектома (18). Кроме того, мы обнаружили последовательные ассоциации между латеральностью метаболизма глюкозы и модальной управляемостью, что дополнительно подтверждает нашу основную гипотезу о том, что метаболизм мозга может служить биофизическим субстратом для управления сетью. Примечательно, что энергия и управляемость отражают разные измерения дисперсии, а контроль энергии объясняет большую дисперсию в метаболизме мозга, чем управляемость.

Несколько методологических соображений относятся к данному исследованию. Во-первых, структурный коннектом, полученный с помощью диффузионной трактографии, использованный в нашем исследовании, является приближением к реальному структурному каркасу функциональной динамики мозга. Применение других форм структурной связности, таких как пространственная сеть смежности, может обеспечить дополнительную ценность нашей модели (13). Во-вторых, мы моделировали нейронную динамику исходя из предположения линейности и инвариантности времени, следуя предыдущим исследованиям (9, 10, 13, 15, 16). Последние исследования показали, что эти упрощенные модели могут обеспечить полезные аппроксимации первого порядка динамики мозга (60, 61) и даже превосходят нелинейные модели при прогнозировании макроскопической активности мозга, измеренной с помощью функциональной МРТ и внутричерепной электрокортикографии (62). Тем не менее, ожидается дальнейшая адаптация для включения таких продвинутых характеристик, как нелинейность (63, 64) и временная зависимость (65). В-третьих, как и в предыдущих исследованиях (9, 10, 16), мы определили дискретный набор состояний мозга на основе ICNs, которые, как известно, лежат в основе познания (37, 39, 40). В качестве альтернативы, величина состояний мозга также может быть определена с помощью эмпирически измеренных нейрофизиологических сигналов (14, 15, 17). Однако расчетные энергетические затраты в нашей модели зависят не только от структуры сети, но и от расстояния между начальным и конечным состояниями (15). Таким образом, задавая бинарные состояния единообразно, мы обеспечили постоянное расстояние перехода для всех участников. Соответственно, степень энергетических затрат лишь отражает эффективность базовой сетевой структуры (или ее отсутствие) во время одного и того же заданного динамического процесса. Однако мы признаем, что эпилепсия может не только нарушать динамику мозга, которую мы пытаемся смоделировать здесь, но и изменять то, как регионы мозга ко-активируются и влияют на паттерны региональной кластеризации в целостные функциональные сети. Будущая работа по NCT с использованием персонализированной топографии функциональных сетей (66) может предоставить более тонкие, специфические описания того, как энергетические процессы нарушены у пациентов с эпилепсией. В-четвертых, в отсутствие данных PET в HCs, мы сосредоточились на ипсилатеральном гипометаболизме по отношению к контралатеральному полушарию у пациентов. Однако мы отмечаем, что дисбаланс может быть обусловлен метаболическими нарушениями в любом или обоих полушариях. Будущая работа должна использовать данные PET в HCs, чтобы лучше разделить специфические для полушарий ассоциации между энергией контроля и метаболизмом мозга. В-пятых, наша когорта больных TLE была неоднородной по этиологии, что может вызвать возможность специфических энергетических характеристик подгрупп, которые не были рассмотрены в данном исследовании. Наконец, некоторые противосудорожные препараты (ПСС) могут влиять на динамику мозга (67); однако из-за неоднородного режима приема ПСС у наших пациентов мы не рассматривали взаимосвязь между ПСС и контрольными энергетическими профилями. Аналогично, хотя эпилептические разряды между приступами (МЭР) могут транзиторно влиять на динамику мозга, их связь с контролем энергии требует дальнейшего изучения, поскольку количественные показатели МЭР в данном исследовании не были доступны.

В целом, наше исследование использовало TLE в качестве модели заболевания для создания объединяющей основы, связывающей потерю структурной целостности, изменения местного метаболизма и более высокие энергетические требования для достижения желаемых переходов состояния мозга, что приводит к изменению динамики мозга. Обеспечивая нейрофизиологическую основу управления энергией, наша работа прокладывает путь для дальнейшего применения NCT в области нейронаук.