Тридцать лет назад использование генетических моделей для характеристики основных генов, участвующих в процессе аутофагии, положило начало постоянно расширяющейся области исследований с широкими последствиями для регуляции гомеостаза и защиты клеток в норме и при болезни (1, 2). Название "аутофагия" было впервые использовано в 1963 году Christian de Duve, первооткрывателем лизосом, для описания внутриклеточных вакуолей, содержащих лизосомные ферменты, связанные с кусочками секвестрированной цитоплазмы в процессе распада, наблюдаемого с помощью электронной микроскопии (3). В настоящее время каноническая аутофагия (также называемая макроаутофагией или просто аутофагией) означает упаковку цитоплазматического содержимого в расширенный, окруженный мембраной, участок, который складывается сам собой, создавая окруженный двойной мембраной компартмент, нацеленный на слияние с лизосомами.
Поскольку аутофагия способствует очистке цитозольного мусора и уничтожению внутриклеточных захватчиков, она является ключевым процессом для восстановления жизнеспособности клеток в стрессовых ситуациях и, следовательно, имеет критические функции при метаболических синдромах, раке, нейродегенерации и иммунитете к инфекционным заболеваниям. Аутофагия происходит в постоянном режиме (массовая аутофагия), но она активно усиливается во время пищевого стресса или повреждения клетки, чтобы прицельно найти и уничтожить белковые комплексы и различные органеллы (селективная аутофагия). В ходе эволюции этот же механизм был выбран для выделения и избавления от патогенов, которые вторгаются в цитозоль клетки-хозяина (ксенофагия). Сигнальный каскад аутофагии сложен и включает последовательное вовлечение мультибелковых комплексов, которые в конечном итоге вызывают конъюгацию членов семейства малых белков, связанных с аутофагией (ATG) (8), с фосфолипидом фосфатидилэтаноламином клеточных мембран. Липидирование (lipidation) ATG8 является необходимым условием для созревания компартмента (образования аутофагосомы) и для содействия слиянию аутофагосом с лизосомами. В исследованиях по клеточной биологии липидирование ATG8 является отличительным признаком аутофагии, широко используемым для идентификации ее возникновения.
Сегодня мы знаем, что компоненты механизма аутофагии могут участвовать в альтернативных молекулярных комплексах, которые контролируют липидирование ATG8 в других клеточных компартментах с последствиями, выходящими за рамки деградации груза. Одним из таких примеров неканонической аутофагии является конъюгация ATG8 с отдельными мембранами (CASM), процесс, который, как известно, происходит в компартментах эндоцитарного пути, формирующихся во время захвата определенного груза (либо путем фагоцитоза, эндоцитоза или макропиноцитоза). События, которые до сих пор характеризовались как CASM, в основном связаны с регуляцией иммунных ответов, особенно в профессиональных фагоцитах врожденной иммунной системы. Поскольку каноническая и неканоническая аутофагия имеют несколько общих молекулярных компонентов, обратные генетические исследования с использованием нокаутных мышей для характеристики роли канонической аутофагии при различных патологиях могут быть событиями CASM. Также стало ясно, что большинство добросовестных компонентов аутофагического механизма участвуют и в других клеточных процессах, начиная от внутриклеточной транспортировки, экзоцитоза и нетрадиционной секреции и заканчивая регуляцией клеточного деления, пролиферации и смерти. Наконец, альтернативные пути также могут приводить к нетрадиционному биогенезу канонических аутофагосом, показывая, что даже хорошо изученные компоненты аутофагии не являются универсально необходимыми для опосредования реакции на ограничение питательных веществ.
Эти несколько уровней молекулярной и функциональной сложности процессов аутофагии и повсеместное значение белков, связанных с аутофагией, в физиологии клетки могут помочь объяснить, почему модуляция аутофагии не является распространенной целью в терапии, несмотря на постоянно растущий интерес к ее использованию для лечения различных заболеваний. Очень важно определить их значение в патофизиологии различных заболеваний, чтобы выявить компоненты различных путей аутофагии и понять, когда или где они вступают в игру. Это должно иметь фундаментальное значение для успешного модулирования их в клинических условиях. И наоборот, такие усилия могут предоставить дополнительные терапевтические возможности для молекулярного целенаправленного воздействия на конкретные пути в интересующих клетках и обойти возможный вредный эффект нарушения основных механизмов, обеспечивающих гомеостаз и функцию других типов клеток.
В специальном сборнике этого номера собраны пять статей, в которых авторы рассматривают литературу по молекулярной характеристике аутофагических путей и доказательства, подтверждающие их важность при различных заболеваниях.
Durgan и Florey (4) рассматривают различные неканонические пути аутофагии, приводящие к CASM - от ассоциации с эндосомами во время поглощения до нарушения эндолизосомального рН, вызванного лекарствами и факторами вирулентности внутриклеточных патогенов. Кроме того, они собрали и проанализировали данные, подтверждающие объединяющую роль регуляции функции насоса V-ATPase (аденозинтрифосфатазы), который подкисляет везикулы, в качестве общего требования между этими различными неканоническими путями аутофагии.
Одним из примеров CASM является LC3-ассоциированный эндоцитоз (LANDO). Впервые LANDO был охарактеризован в контексте утилизации предполагаемых β-амилоидных рецепторов в клетках микроглии, предотвращения нейровоспаления и защиты от болезни Альцгеймера в мышиной модели. Magne и Green (5) выясняют регуляцию двух основных эффекторов LANDO, Rubicon и ATG16L1 (интересно, что последний является первым геном ATG, который регулирует аутофагию и неканоническую аутофагию через различные домены в своей структуре). Авторы также рассматривают данные, подтверждающие роль LANDO в регуляции врожденных иммунных реакций при таких нарушениях порядка, как воспалительные заболевания и метаболические болезни. В противоположность этому, Choi et al. (6) исследуют данные литературы о роли аутофагического процесса в клиренсе белковых агрегатов α-синонуклеина и защите от нейровоспаления, связанного с болезнью Паркинсона. В сравнении, эти две статьи являются отличными примерами того, как белки аутофагии могут вызывать различные последствия в виде заболеваний с, казалось бы, схожим патогенезом.
Возможно, наиболее хорошо описанным явлением CASM является LC3-ассоциированный фагоцитоз (LAP). Известно, что LAP происходит в ответ на фагоцитоз патогенов, мертвых клеток и иммунокомплексов. Pena-Martinezet al. (7) прослеживают параллели и различия между путями LAP и LANDO и их последствия для регуляции иммунного ответа и воспаления. Кроме того, роль неканонической аутофагии, включая LAP, в инфекционных заболеваниях подробно рассмотрена в работе Wang et al. (8).
Таким образом, эта подборка должна дать читателям широкое представление о разнообразии аутофагических процессов, доказательствах их различия и о том, почему эти знания имеют широкое терапевтическое значение.
