Холестерин необходим для нормального функционирования и развития мозга. Генетические нарушения биосинтеза стеролов приводят к нарушениям интеллекта и развития. Развивающиеся нейроны синтезируют собственный холестерин, и этот процесс может быть нарушен как генетическими, так и химическими механизмами. Многие часто назначаемые лекарства нарушают биосинтез стеролов, включая галоперидол, арипипразол, карипразин, флуоксетин, тразодон и амиодарон (haloperidol, aripiprazole, cariprazine, fluoxetine, trazodone и amiodarone). При использовании во время беременности эти соединения могут оказывать вредное воздействие на развивающийся мозг потомства. В частности, ингибирование дегидрохолестерин-редуктазы 7 (DHCR7), последнего фермента в пути биосинтеза, приводит к накоплению непосредственного предшественника холестерина, 7-дегидрохолестерина (7-DHC). 7-DHC очень нестабилен и приводит к образованию токсичных оксистеролов; это особенно ярко проявляется в мышиной модели, когда и мать, и потомство несут генотип Dhcr7+/-. Исследования дермальных фибробластов человека, полученных от носителей одноаллельных мутаций DCHR7+/-, позволяют предположить, что такое же взаимодействие между геном и лекарством имеет место и у людей. Эти данные имеют большое значение для общественного здравоохранения, поскольку ингибиторы DHCR7 могут считаться тератогенами и часто используются беременными женщинами. Кроме того, препараты, ингибирующие биосинтез стеролов, следует применять с осторожностью у людей с мутациями в генах биосинтеза стеролов. В эпоху точной медицины дальнейшие исследования в этой области могут открыть возможности для повышения безопасности пациентов и плода/ребенка путем адаптации назначений лекарств в соответствии с генотипом и жизненным этапом пациента.



Fig.2. Figure 2.. Cholesterol biosynthesis and inborn errors of post-lanosterol biosynthesis. The last, post-squalene phase of cholesterol biosynthesis, starting with lanosterol, is divided into the Bloch and Kandutsch-Russell branches. Mutations in the genes encoding the enzymes of post-lanosterol biosynthesis result in Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) (mutations in DHCR7), desmosterolosis (mutations in DHCR24), chondrodysplasia punctata 1 (mutations in EBP) and lathosterolosis (mutations in SC5D). All of these syndromes affect brain and craniofacial development, and lead to intellectual and developmental disabilities. Note that these sterol biosynthesis enzymes participate in multiple conversion processes, but for simplicity, the arrows denote only one of their main actions.



Fig.3. Figure 3.. Genetic and medication effects on 7-DHC levels. Both medications and genetic Dhcr7 heterozygosity elevate 7-DHC levels. In mouse models, when these two factors (with a similar biochemical consequence) are combined, their biochemical effects are greatly exacerbated during pregnancy. Many sterol biosynthesis inhibiting medications are highly prescribed (we estimate >300 million prescriptions/year in the US), are often used by pregnant women, and 1–4% of the human population carry single-copy mutations in the DHCR7 gene. The sterol inhibiting medication* DHCR7 genotype interactions, and the long-term effects on the offspring brain are unknown in the human population.



Fig.4. Figure 4.. 7-DHC levels in the brain of newborn pups in response to maternal drug treatment and Dhcr7 genotype. The X-axis denotes the three drug treatments (aripiprazole, trazodone and cariprazine), and the Y-axis denotes fold increase over vehicle-treated control. mWT and mHET denotes maternal Dhcr7+/+ and Dhcr7+/- genotypes, respectively; pWT and pHET denote pup Dhcr7+/+ and Dhcr7+/- genotypes, respectively. Note that all maternal treatments strongly elevate 7-DHC levels in the brain of newborn pups, and that the most affected pups are those with the Dhcr7+/- genotype born to Dhcr7+/- mothers (3–16 fold increase in brain 7-DHC levels, depending on medication). These 7-DHC levels reach up to 55% of the 7-DHC levels seen in the brains of untreated Dhcr7T93M/T93M transgenic SLOS mouse model pups (red dashed line). The long-term consequences of this 7-DHC elevation are currently not known. Data are compiled from these publications: (110, 111).



Fig.5. Figure 5.. Human fibroblasts strongly elevate 7-DHC levels in response to TRZ and ARI, in a DHCR7 genotype-dependent manner. Note that 50nm ARI-treated DHCR7+/- human patient fibroblasts increase their 7-DHC levels up to 62 fold, reaching approximately 75% of 7-DHC levels seen in SLOS patient fibroblasts. Notably, similar results have been obtained for CAR (data not shown). Adapted from Korade at al, 2017 (51). ***p<0.001 vs control (DMSO).