Человеку необходима только одна активная Х-хромосома, это означает, что люди с двумя хромосомами должны отключить одну из них, чтобы избежать удвоения белковых продуктов. Ген, отвечающий за инактивацию одной Х-хромосомы, называемый XIST, кодирует длинную не-кодирующую РНК, которая покрывает и эпигенетически подавляет лишнюю Х-хромосому на ранних стадиях развития людей с двумя Х-хромосомами. XIST связан с раком у женщин, а также с раком яичек. Теперь, в исследовании, опубликованном 9 ноября в журнале Cell Systems, ученые обнаружили активность XIST в раковых опухолях различных соматических тканей мужчин.

Нерегулярная активность XIST оказалась связана с раком яичек, который возникают из мужских половых клеток. Но в новом исследовании ученые обнаружили высокий уровень РНК XIST и в мужских соматических клетках, взятых из раковых тканей. Хотя исследование не показывает причинно-следственной связи между экспрессией XIST и раком яичек у мужчин, оно обнаружило, что XIST выключает экспрессию генов Х-хромосомы в соматических клетках взрослых мужчин, которые, как считается, нуждаются в белках, закодированных на Х-хромосоме. Это подавление, вероятно, имеет пагубные последствия.

"Мы знали о наличии XIST при раке яичек и, вероятно, подозревали, что XIST есть и при некоторых других видах [рака], поэтому провести такое подробное исследование всех видов рака - это действительно интересно", - говорит Carolyn Brown, генетик из Университета Британской Колумбии, которая не принимала участия в исследовании. "Это показывает, что мы многое упускаем".

Соавтор исследования Srinivas Viswanathan, медицинский онколог из Онкологического института Dana Farber в Бостоне, объясняет, что открытие произошло "довольно случайно".

Он и его команда анализировали информацию о транскриптоме клеток в базе данных The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) на наличие РНК XIST. Они ожидали увидеть XIST в опухолях, но только в женских клетках и при раке яичек. Исследователи "случайно заметили, что образцы, аннотированные как мужские, также экспрессировали [XIST]", - говорит Srinivas Viswanathan. При дальнейшем изучении они обнаружили, что 4 процента всех мужских раковых опухолей экспрессируют XIST, и из них 74 процента - рак яичек. Но остальные 26 процентов были из других тканей, включая легкие, почки, сердце и печень. "Принято считать, что XIST - это исключительно женский транскрипт, - говорит Viswanathan. "[У мужчин] не должно происходить инактивации X. Это [было] довольно удивительно".

Чтобы убедиться, что экспрессия XIST не происходит из здоровых клеток, команда использовала данные RNAseq для измерения количества РНК XIST, обычно присутствующей в здоровых тканях людей обоих полов. Когда они сравнили полученные данные, то увидели, что в среднем раковые клетки обнаруживали более высокий уровень XIST, чем здоровые мужские ткани - количество, сравнимое с женскими тканями. Клетки обозначались как XIST+, если они экспрессировали XIST на том же уровне, что и женские ткани. В нескольких случаях исследователи получили образцы как здоровых, так и раковых тканей одного и того же человека. В этих случаях экспрессия XIST была обнаружена только в раковых клетках.

Используя данные геномного секвенирования TCGA, исследователи обнаружили, что экспрессия XIST была связана во многих образцах с анеуплоидией Х-хромосомы - явлением, когда клетки содержат несколько копий хромосомы. ДНК в раковых клетках, как известно, нестабильна, и эти клетки имеют высокий уровень анеуплоидии из-за неполного деления клеток. Однако только примерно половина раковых клеток с XIST+ имела множественные Х-хромосомы. Исследователи все еще ищут механизм, объясняющий связь XIST с раком.

См. "How Chaos in Chromosomes Helps Drive Cancer Spread"

РНК XIST также выполняла свою обычную роль подавления экспрессии генов Х-хромосомы, когда появлялась в раковых клетках, согласно анализу данных RNAseq и ATACseq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing, метод оценки доступности ДНК для транскрипции белков). Исследователи обнаружили, что в раковых клетках, содержащих XIST, экспрессируется меньше генов Х-хромосомы, это указывает на то, что XIST, вероятно, глушит сцепленные с Х гены. В другом эксперименте они использовали линию раковых клеток, экспрессирующую XIST, и нокаутировали транскрипт, обнаружив, что они могут обратить эффект подавления и восстановить экспрессию генов Х. Это указывает на то, что XIST действительно отвечает за эффект замалчивания.

Brown говорит, что исследование "предоставляет [доказательства] для очень интересной концепции: XIST, приобретенная соматическими клетками, все еще может функционировать, чтобы заставить хромосому замолчать". Она говорит, что в связи с этим возникает вопрос: "Какие гены чувствительны в соматических клетках к присутствию XIST?".

Соавтор исследования, специалист по вычислительной биологии Гарвардской медицинской школы Cheng-Zhong Zhang говорит, что хотя полученные результаты не имеют прямого влияния на клинику, исследование подчеркивает необходимость для исследователей учитывать пол при поиске новых терапевтических мишеней. Он добавляет, что исследователи часто игнорируют пол при анализе экспрессии генов раковых клеток, и, вероятно, именно поэтому исследователи ранее не заметили связь с XIST. "Пол сам по себе является биомаркером. Я думаю, что это недооценивается", - говорит Srinivas Viswanathan. "Это один из примеров того, как биологические базовые различия между мужчинами и женщинами приводят к специфическим для рака различиям".