Ранний пред-имплантационный эмбрион удовлетворяет свои потребности в питании главным образом из овидуктальной и маточной жидкости, состав которой тесно связан с развитием эмбриона [18] и на которую может влиять материнская среда [18]. Начиная со стадии 8-16 клеток, глюкоза является ключевым фактором раннего эмбрионального роста у некоторых видов млекопитающих [19]. Исследования показывают, что для пред-имплантационных эмбрионов человека глюкоза может быть не обязательна для развития [20], но поглощение глюкозы, как правило, выше у тех эмбрионов, которые успешно развиваются до стадии бластоцисты [21]. Транспортеры глюкозы присутствуют как в эндометрии, так и в предимплантационном зародыше, хотя их тип и концентрация различаются у разных видов млекопитающих [22]. Необычно, что глюкоза на этой ранней стадии развития не используется в качестве энергетического субстрата у эмбриона мыши, а скорее является сигналом для спецификации линии трофэктодермы [23].

Эксперименты in vitro ясно показывают, что траектории развития пред-имплантационного эмбриона могут быть изменены концентрацией глюкозы в культуральной среде [24]. Существуют также данные, подтверждающие аналогичные эффекты in vivo, например, материнская гипергликемия в модели кролика увеличивает концентрацию аминокислот в бластоцеле и нарушает передачу сигналов mTOR [25]. Путь mTOR является ключевым регулятором транспорта питательных веществ в плаценте и представляет собой правдоподобный механизм, посредством которого раннее воздействие материнского диабета может оказать длительное влияние на метаболизм плода [26]. Высокий уровень глюкозы в маточной жидкости, например, в моделях животных с диабетом, связан с повышенной продукцией реактивных форм кислорода [27], [28], что может влиять на уровень апоптоза и потенциально последующее выживание бластоцисты [29]. Механизмы могут включать повышенное образование и окисление NADPH [30], усиление генов, связанных с гексозаминовым путем, и созревание митохондрий [31], что потенциально может привести в коечном итоге к общему пути повышенного производства реактивных видов кислорода. Возможно, существует некоторая дополнительная защита женских бластоцист по сравнению с мужскими от апоптоза в условиях высокого содержания глюкозы, обусловленная повышением регуляции Х-сцепленных генов (например, HRPT1 и XIAP), что было продемонстрировано у различных видов животных [32]. У женщин с избыточным весом и ожирением, которые обычно предшествуют гипергликемии во время беременности, как правило, имеют меньшие ооциты и измененное пре-имплантационное развитие [33].

Помимо потери беременности на ранних сроках, у детей от матерей-диабетиков в различных популяциях мира постоянно наблюдается повышенная частота врожденных аномалий [34-36], причем наиболее часто регистрируются структурные аномалии сердца [34]. Сердечные аномалии в контексте материнского диабета также связаны с другими сопутствующими аномалиями, такими как ассоциация VACTERL [37], и могут быть связаны с ранним снижением количества клеток у пре-имплантационного эмбриона [38]. Интересно, что частота врожденных аномалий у плодов матерей-диабетиков все еще выше, чем фоновая, даже при отличном гликемическом контроле [39]. Однако крупномасштабные популяционные исследования показывают четкую дозоde. зависимость в связи между материнской гипергликемией и повышенной частотой аномалий [40], предполагая, что гипергликемия может быть непосредственным фактором, способствующим этому. Диабет 1-го и 2-го типа приводит к увеличению частоты сердечных аномалий плода, что позволяет предположить, что гипергликемия, как основной общий фактор, связывающий эти два заболевания, может быть их причиной [41]. Более того, менее сильная связь между диабетом беременных и врожденными сердечными аномалиями подтверждает эту возможность, поскольку откровенный фенотип материнской гипергликемии вследствие диабета при беременности наблюдается на более поздних сроках беременности, за пределами начального периода сердечного морфогенеза [42]. В человеческих популяциях наблюдается целый ряд различных аномалий сердца, связанных с материнской гипергликемией [43], большинство из которых возникает в процессе морфогенеза сердца на пост-имплантационных стадиях эмбрионального развития. Нормальное развитие сердца млекопитающих состоит из сложной серии сигнальных ступеней и этапов преобразований (folding steps )[44], выполняемых точно и скоординированно. Гипергликемия может нарушить этот высокоспецифичный порядок событий с помощью ряда потенциальных механизмов, включая усиление окислительного стресса и уменьшение поглощения свободных радикалов [45]. Однако на ранних стадиях морфогенеза сердца окислительное фосфорилирование еще не началось в сердечных миоцитах, что ставит под сомнение, могут ли обнаруженные повышенные уровни свободных радикалов быть причиной или следствием нарушенного развития сердца [46]. Нарушения регуляция апоптоза в раннем развитии сердца также наблюдается в контексте материнской гипергликемии и является вероятным фактором, способствующим этому [47]. Различные важнейшие сигнальные пути в морфогенезе сердца, включая TGFb, Wnt и Notch [48], [49], были ассоциациированы с материнской гипергликемией и сердечной аномалией плода.

На более поздних этапах развития плода человека доступность глюкозы через плаценту оказывает важное влияние на рост плода [50]. Ранние нарушения траектории роста плода имеют большое значение, поскольку имеются данные о том, что они оказывают дальнейшее влияние на рост и метаболизм в последующей жизни [51]. В физиологических условиях глюконеогенез плода сильно ограничен из-за отсутствия печеночных ферментов [52], и поэтому доступность глюкозы зависит от ее поступления из материнской циркуляции. Плацента играет ключевую роль не только в переносе глюкозы из материнского кровообращения к плоду, но и в снижении чувствительности матери к инсулину посредством секреции гормонов [53]. Глюкоза транспортируется из материнского кровообращения к плоду через факультативные транспортеры семейства GLUT (рис. 1). В плаценте человека выявлено по меньшей мере 6 подтипов транспортеров GLUT [54]. Экспрессия и активность транспортеров GLUT регулируют материнско-плацентарный транспорт глюкозы. При беременности, осложненной диабетом беременных, наблюдается повышение экспрессии транспортера GLUT1, что коррелирует с увеличением роста плода, однако при диабете беременных этого не происходит [55].



Fig. 1. Distribution of GLUT transporters at the materno-fetal interface. Numbers represent the sub-type of GLUT transporter. Adapted and redrawn from various sources including [165], [166].

В соответствии с гипотезой о том, что повышенный плацентарный транспорт глюкозы приводит к чрезмерному росту плода за счет воздействия более высоких концентраций глюкозы на плод, экспрессия GLUT1 также выше в плацентах женщин с ожирением во второй половине беременности [56]. Интересно, что в ответ на недоедание матери, особенно при низкобелковой диете, плацентарный транспорт глюкозы к плоду также увеличивается, вероятно, в качестве компенсаторной реакции [57]. Данные по людям свидетельствуют о том, что более высокие концентрации глюкозы в организме матери связаны с большим количеством жировой ткани при рождении [58], хотя это может варьировать в разных когортах и этнических группах [59]. Это может быть связано с различной эффективностью лечения в плане модуляции материнской гликемии в период между диагностикой диабета при беременности и родами. Однако, если во время беременности у матери наблюдалась гипергликемия, увеличение жировой массы и увеличение веса при рождении являются общими результатами [59].

Последние данные, полученные на животных моделях, свидетельствуют о том, что к концу беременности энергетический баланс плода уже переходит от материнского контроля к контролю плодом, и что влияние энергетической дисрегуляции плода может проявляться начиная с поздних сроков беременности [60]. К концу беременности инсулиновые рецепторы обнаруживаются в основном на фетальной, а не материнской стороне плацентарного интерфейса, что свидетельствует о переходе к фетальному контролю плацентарного метаболизма [61], [62].

Непосредственные последствия высокой жировой массы на поздних сроках вынашивания плода могут иметь глубокие и опасные для жизни последствия для новорожденного [63]. Повышенные риски включают родовые травмы и дистоцию плечиков, во время которой плод может получить гипоксическую травму мозга из-за сдавливания материнскими половыми путями [64]. Плечевая дистоция не связана исключительно с повышенным воздействием глюкозы и повышенным ожирением плода, но исследования показывают, что это важные независимые факторы риска [65], [66]. Существует также повышенный риск разрешения родов путем экстренного кесарева сечения из-за повышенной вероятности осложненных родов при значительно большем размере ребенка [66], что также несет повышенный риск заболеваемости для матери [67]. Во время перехода к постнатальной жизни плоды, которые подвергались хроническому воздействию высокого уровня глюкозы во время беременности, парадоксальным образом подвергаются высокому риску глубокой неонатальной гипогликемии. Это связано с задержкой адаптации к независимому глюконеогенезу и хронической избыточной секрецией инсулина в результате высокоглюкозной внутриутробной среды [68]. Основным риском для младенца в этом сценарии является глубокая гипогликемия, способная вызвать травму головного мозга. Этот риск может быть успешно снижен путем поддержки адаптации к постнатальной обработке глюкозы, при условии, что риск распознан [68].

Существует несколько важных источников доказательств того, что воздействие избытка глюкозы внутриутробно может оказывать влияние на здоровье, которое сохраняется в детстве и в последующие годы. В различных популяциях мира, включая европейскую [69], американскую [70] и китайскую [71] когорты, после гестационного диабета наблюдается ожирение в детском возрасте. Хорошо охарактеризованная длительно наблюдаемая когорта из Индии с особенно длительным последующим наблюдением свидетельствует о том, что дети, у которых при рождении был высокий уровень подкожного жира и высокая концентрация лептина в пуповине, имеют повышенную жировую массу и во взрослой жизни[72],[73].

Основной проблемой приписывания более высокой жировой массы или индекса массы тела в детстве внутриутробному воздействию гипергликемии в человеческих когортах является важный аспект общей генетики, которая может предрасполагать к ожирению как матери, так и ребенка, и повышать материнский риск диабета беременности [74]. Однако несколько доказательств свидетельствуют о том, что, хотя общие гены, вероятно, очень важны, они не могут объяснить весь наблюдаемый фенотип. Наблюдаемое увеличение жировой массы в детстве у детей от матерей с диабетом 1 типа вряд ли можно объяснить генетикой ожирения [75]. Более того, в китайской когорте, в которой специально контролировался генетический балл риска BMI матери, было выявлено независимое влияние гестационного диабета на различные параметры жировой массы, измеренные в детстве [76]. Существуют также доказательства того, что другие аспекты внутриутробной среды, например, состав питания матери, могут модулировать взаимосвязь между гестационным диабетом и жировой массой потомства [77], в дополнение к постнатальным изменениям в питании [78].

В дальнейшем, во взрослой жизни, могут наблюдаться и другие последствия раннего избыточного воздействия глюкозы [79]. Метаболические изменения может быть трудно обнаружить у молодых здоровых людей, и результирующий фенотип может стать очевидным только в сочетании с дополнительными проблемами старения. Однако животные модели могут быть менее полезны в этом отношении, поскольку увеличение массы бета-клеток и функциональное созревание поджелудочной железы, которое происходит в конце эмбрионального периода у людей, задерживается до неонатального периода у грызунов [80]. Тем не менее, результаты исследований когорт свидетельствуют о том, что чувствительность к инсулину нарушается в среднем детском возрасте после воздействия гестационного диабета в раннем возрасте [81], [82]. Была показана связь между степенью материнской гипергликемии и уровнем глюкозы натощак и чувствительностью к инсулину, измеренной в детстве в возрасте 4-7 лет. Интересно, что эта связь не зависит от степени ожирения в детстве [82]. Все эти изменения также повышают вероятность связанного с разными поколениями воздействия не-оптимальной внутриутробной среды.

Изменение эпигенома плода в ответ на материнский гестационный диабет было предложено в качестве вероятного механизма, связывающего субоптимальную среду в раннем возрасте с последующими нарушениями метаболизма [79], [83]. При рождении наблюдаются четкие различия в характере метилирования различных типов клеток в пуповинной крови у младенцев, матери которых страдали гестационным диабетом, по сравнению с нормогликемическими беременностями [84]. Еще одним механизмом, с помощью которого диабет беременных может привести к долгосрочной метаболической дисрегуляции, является изменение раннего постнатального микробиома. В возрасте 2 недель микробиом младенцев значительно отличается между теми, кто внутриутробно подвергался воздействию гестационного диабета, и беременными из контрольной группы [85]. В частности, микробиота младенцев, подвергшихся воздействию диабета беременных, включала специфические паттерны, которые, как считается, связаны с воспалением и метаболической дисфункцией [85].

Исследования, изучающие такие фенотипы, как старение и сердечно-сосудистые заболевания у людей, немногочисленны, в основном из-за длительного времени жизни поколения и высокой частоты последующих наблюдений, необходимых для получения надежных выводов. Однако кардиологические [86] и старческие [87] эффекты на взрослое потомство легко наблюдаются в моделях на грызунах после воздействия материнского ожирения и непереносимости глюкозы. Кроме того, ограниченное число данных о людях и животных показывает, что гипергликемия во время беременности может влиять на репродуктивное здоровье потомства, что проявляется в снижении фертильности и изменении начала полового созревания [88].

Беременность в условиях гипоксии, например, на большой высоте над уровнем моря, ассоциируется с уменьшением массы тела при рождении, повышенным риском мертворождения и спонтанных преждевременных родов [89]. Хотя высокогорье является распространенной причиной хронической гипоксии беременных, любая причина плацентарной недостаточности может снизить доставку кислорода к плоду [90]. Однако, поскольку выявить и определить плацентарную недостаточность на практике гораздо сложнее, в данном обзоре мы ограничили обсуждение в основном беременностью на большой высоте, где воздействие более четко определено.

У человека пред-имплантационный эмбрион физиологически подвергается воздействию среды с относительно низким напряжением кислорода. pO2 жидкости в яйцеводах оценивается как низкое, ~7% [91], и исследования показывают, что зародыш хорошо приспособлен к выживанию в таких условиях [92]. По-видимому, важнейшим аспектом раннего развития является защита зародыша от воздействия высоких концентраций кислорода для предотвращения окислительного стресса и последующего повреждения развивающейся плацентарной структуры, в частности синцитиотрофобласта [93]. Развивающийся extravillous трофобласт обеспечивает физиологическую защиту зародыша от материнского циркулирующего уровня кислорода (PaO2 обычно 100-110 мм рт.ст. [94]) путем образования пробки (стопора). Интересно, что снижение уровня циркулирующего кислорода в материнской крови, наблюдаемое при беременности в условиях хронической гипоксии, препятствует адекватному расширению extravillous трофобласта и формированию пробки [95]. Это имеет парадоксальный эффект увеличения раннего воздействия кислорода на развивающегося зародыша и, таким образом, повышения вероятности раннего выкидыша [96], а также уменьшения общего плацентарного отпечатка [95]. Интересно, что данные большой ретроспективной когорты людей свидетельствуют о том, что риск выкидыша при беременности на высокогорье снижается у женщин андского происхождения по сравнению с женщинами, живущими на уровне моря, что предполагает, что генетические факторы могут быть важны для адаптации к успешной репродукции в условиях гипобарической гипоксии [97]. Дальнейшая работа выявила ключевую роль генетических факторов в адаптации к воспроизводству в условиях гипобарической гипоксии [98], в частности, усиление эритропоэза, хотя подробное обсуждение этих вопросов выходит за рамки данного обзора.

На поздних сроках беременности (после первого триместра) площадь основания плаценты не может быть увеличена, но при нормоксической беременности все же наблюдается значительное увеличение ее функциональных возможностей. Функциональная способность может быть увеличена как за счет увеличения площади поверхности ворсин для диффузии, так и за счет сокращения диффузионного расстояния между матерью и плодом [99]. Теоретическая диффузионная способность кислорода на килограмм массы плода остается неизменной на протяжении всей беременности [100], демонстрируя тесную функциональную связь между развитием плаценты и ростом плода. Существуют доказательства снижения транспортной способности [101] и высокого соотношения плацента:масса плода [100] при беременности на большой высоте [102].

На большой высоте может быть нарушена как материнская сердечно-сосудистая адаптация к беременности, так и эффективность плацентарной функции. Чтобы удовлетворить потребности растущего плода на поздних сроках беременности, адекватное кровоснабжение матки обычно обеспечивается сочетанием снижения системного сосудистого сопротивления и увеличения диаметра маточной артерии [103]. Данные, полученные в высокогорных популяциях людей, свидетельствуют о том, что эти физиологические адаптации матери могут быть ослаблены при беременности на большой высоте[104], [105]. Это, по крайней мере, частично объясняет наблюдаемую картину снижения роста плода и веса при рождении на большой высоте [89]. Существуют доказательства того, что неполное ремоделирование спиральных артерий при беременности на большой высоте приводит к увеличению скорости кровотока вблизи плацентарных ворсин (1-2 м/с против 0,1 м/с) [106] и может вызвать механическое повреждение [107] нежной обменной поверхности. Недостаточное ремоделирование спиральной артерии не только снижает потенциал доставки кислорода, но и увеличивает вероятность эпизодов ишемии и реперфузии, усугубляя окислительный стресс [106]. Эти изменения в плацентации коррелируют со снижением общего роста плода на большой высоте [89], а предполагаемые механизмы суммированы на рис. 2. Влияние хронической гипоксии при беременности также наблюдается в высокогорных популяциях людей в виде эффекта "сбережения мозга", что приводит к измененному ponderal индексу при рождении[108], [109]. В этом сценарии сосудистое сопротивление плода изменяется в ответ на гипоксию для сохранения кровотока к жизненно важным органам, таким как мозг и сердце, при одновременном снижении кровотока к конечностям. Повышение системного сосудистого сопротивления в определенных сосудах является важной адаптивной реакцией на неоптимальную внутриутробную среду, которая способствует выживанию, но также может иметь пагубные последствия в последующей жизни через ремоделирование сердца плода или программирование дисфункции эндотелия сосудов [90]. Секреция инсулина плодом также снижается при воздействии хронической гестационной гипоксии, что увеличивает доступное количество глюкозы в попытке дальнейшего поддержания роста и развития жизненно важных органов плода [110]. Как было отмечено выше, хорошо известно, что нарушения внутриутробной доступности глюкозы и энергетического баланса могут иметь долгосрочные последствия для здоровья.



Fig. 2. Pathways that lead to low birth weight during pregnancy at high altitude. Hypobaric hypoxia leads to reduced oxygen availability in the maternal circulation and subsequent changes in maternal adaptation to pregnancy. These changes alter delivery of oxygen and nutrients to the placenta which in turn changes villus morphology and placental metabolism. This reduces availability of glucose and oxygen to the fetus, leading to metabolic and physiological changes and finally low birth weight.

Спонтанные преждевременные роды также чаще встречаются в популяциях, подверженных хронической гипоксии во время беременности [89]. Недоношенность может быть связана со значительными долгосрочными последствиями для здоровья огромного количества органов, включая глаза, мозг, сердце и легкие, и имеет жизненно важные последствия для многих детей и семей во всем мире [111]. Однако точные механизмы, лежащие в основе повышенного риска преждевременных родов на большой высоте над уровнем моря, недостаточно хорошо изучены. Ятрогенные и спонтанные преждевременные роды обычно связаны с преэклампсией. Недавний систематический обзор показывает, что вероятность развития преэклампсии в высокогорных популяциях не увеличивается, хотя гестационная гипертензия повышается в соответствии с ослабленными материнскими сердечно-сосудистыми изменениями при беременности высокого риска [105]. Спонтанные преждевременные роды на большой высоте могут быть результатом ослабленной материнской сердечно-сосудистой адаптации, ведущей к гестационной гипоксии, или могут быть результатом недостаточной конверсии спиральной артерии, которая, как известно, связана со спонтанной потерей беременности на поздних сроках в случаях плацентарных дисфункций [112].

Еще один аспект риска для плода на большой высоте, который недостаточно хорошо изучен, - это очевидная защита, которая может быть обеспечена материнским генетическим фоном [113]. Это наблюдалось в популяциях высокогорных Анд [113] и на Тибетском плато [114]. На ранних сроках беременности данные свидетельствуют о том, что генетическое происхождение матери от дедушки и бабушки из Анд по сравнению с европейским происхождением связано с более низкой частотой выкидышей при беременности на большой высоте над уровнем моря [97]. Существуют некоторые доказательства того, что генетический фон защищает от общих физиологических проблем, связанных с жизнью на большой высоте [115]. Точные локусы, ответственные за увеличение веса при рождении [113], [116] и более низкую частоту осложнений беременности и новорожденных [117] при беременности на высокогорье, когда мать имеет андское происхождение, не определены. Однако та же защита от выкидыша, которую дает материнское андское происхождение, не обеспечивается отцовским андским происхождением [97], что позволяет предположить, что механизм может быть связан с материнской адаптацией к беременности. Беременные женщины андского происхождения имеют более высокие циркулирующие уровни ключевых антиоксидантных ферментов (каталазы и супероксиддисмутазы) [113] и более высокий кровоток в маточных артериях [117], [118], что потенциально может способствовать лучшему исходу беременности. Некоторые данные свидетельствуют о том, что материнские SNPs вокруг локуса PRKAA1 (который кодирует субъединицу AMPK) связаны с большим весом при рождении у женщин андского происхождения и с большим кровотоком в маточной артерии [119]. AMPK является важным регулятором плацентарного транспорта питательных веществ через путь mTOR [120], и, следовательно, полиморфизмы могут иметь причинно-следственную связь с весом новорожденных при беременности в высокогорье [118].

Хотя изучение высокогорных человеческих популяций может дать важную информацию о долгосрочных последствиях воздействия хронической гестационной гипоксии, такие исследования также осложняются огромным количеством генетических и социально-экономических факторов, влияющих на человеческие популяции. Понимание таких патологий, как хроническая горная болезнь, и возможной связи с гипоксией беременных развивается [121], однако большая часть современных знаний о долгосрочных последствиях зависит от модельных а животных. Были успешно разработаны модели хронической гипоксии беременности на грызунах, овцах и других животных[16], [122], [123]. Эти модели имеют дополнительное преимущество перед исследованиями на людях, поскольку позволяют отличить влияние напряжения кислорода в окружающей среде от других факторов, таких как атмосферное давление и температура, благодаря созданию стабильной контролируемой среды нормобарической гипоксии в течение определенных периодов беременности [123].

Возможно, наиболее широко изученным неблагоприятным исходом для здоровья в результате хронической гипоксии является дисфункция сердечно-сосудистой системы [120]. В моделях хронической гестационной гипоксии у грызунов во взрослом возрасте наблюдаются последствия как для сердца [124], так и для периферических сосудов [125]. Эти последствия сохраняются у пожилых животных, где они представляют прогрессирующую угрозу для здоровья [125]. В самом сердце после воздействия хронической гипоксии беременности наблюдается прогрессирующий фенотип гипертрофии и симпатического доминирования [124]. Вероятно, это адаптивная реакция, которая может не приводить к явной патологии в оптимальных условиях, но оставляет сердечную мышцу уязвимой к инсульту, например, ишемии [124], и, следовательно, повышает восприимчивость к заболеваниям в пожилом возрасте.

Периферические сосуды e взрослых также подвержены влиянию гипоксии в раннем возрасте. Биодоступность оксида азота снижается в периферическом сосудистом русле, и имеются явные доказательства nitrosative стресса, который, в свою очередь, снижает реляксацию сосудов и предрасполагает к хронической гипертонии [125]. Зависимое от оксида азота расширение сосудов физиологически снижается с возрастом[126], что можно наблюдать в крысиной модели наряду с независимым влиянием гестационной гипоксии [125].

Менее изученным последствием хронической гипоксии беременных также может быть влияние на репродуктивную функцию женщины. Исследования на грызунах показывают, что воздействие хронической гестационной гипоксии снижает резерв клеток в яичниках во взрослом возрасте[127], [128]. Снижение овариального резерва происходит в сочетании с признаками ускоренного старения соматической ткани яичников, включая усиление защиты от окислительного стресса и уменьшение длины теломер [127]. Такое ухудшение состояния стромальной ткани яичников, по-видимому, делает примордиальные фолликулы уязвимыми для ранней активации [128] с последующим ускоренным истощением со временем. Это особенно интересно в свете недавних данных, свидетельствующих о том, что анти-Мюллеров гормон, основной клинический маркер овариального резерва у людей, может истощаться раньше в высокогорных популяциях [129], хотя эти данные в настоящее время очень предварительные. Хотя адекватный овариальный резерв необходим, существует также множество других аспектов репродуктивного успеха. Помимо овариального резерва, есть также доказательства того, что на другие аспекты женской репродуктивной способности может влиять высокогорье, включая фаллопиевы трубы. В крысиной модели хронической гипоксии беременных яйцеводы были очень чувствительны к гипоксии, демонстрируя ускоренное старение относительно рано во взрослом возрасте [130]. Это интересное открытие имеет значение не только для здоровья плодов, непосредственно подвергшихся воздействию гестационной гипоксии, но и для последующих поколений, которые могут развиваться в неоптимально адаптированном соматическом репродуктивном тракте.

Вес при рождении у детей мужского пола выше, чем у детей женского пола в различных популяциях мира [131]. Вес при рождении является конечной точкой внутриутробной траектории роста плода, и поэтому плоды мужского пола растут быстрее в течение того же периода, чем их сверстники женского пола. Они также испытывают различия в гормональной среде, особенно на более поздних этапах развития, когда измеренный уровень тестостерона в амниотической жидкости выше при беременности плодами мужского пола [132]. Учитывая эти различия в физиологии, неудивительно, что многие исследования выявили разное воздействие одних и тех же внутриутробных экологических проблем на детей мужского и женского пола.

Начиная с самой ранней фазы развития после зачатия, существуют заметные различия в реакции мужского и женского зародыша на воздействия окружающей среды (рис. 3). В телячьих бластоцистах паттерны метилирования отчетливо различаются между мужскими и женскими эмбрионами, как и их реакция на изменения в белковых культуральных средах [133]. Эксперименты с мышиными эмбрионами показывают, что сам процесс культивирования эмбрионов на ранних стадиях развития (от 2-клеточной до стадии бластоцисты) достаточен для того, чтобы повлиять на последующие жизненные результаты, такие как способность к усвоению глюкозы у мужского, но не женского потомства [9].



Fig. 3. Sex differences in pre- and peri- implantation development. Green boxes: increased in XX embryos, purple boxes: increased in XY embryos.

На более поздних стадиях развития плода половой диморфизм плаценты также может играть важную роль в определении исхода беременности. Дети мужского пола чаще имеют плохие перинатальные исходы, чем женского[134], [135], и этому могут способствовать различия в том, как и когда возникает плацентарная дисфункция. Экспрессия плацентарных генов диморфна как у людей [136], так и у грызунов [137]. У грызунов изменение рациона питания матери может влиять на экспрессию генов [138], [139], особенно на пути, регулирующие рост плода, включая плацентарный транспорт питательных веществ [139], что может иметь важное значение для половых различий в исходах беременности. В плацентах человека XX, но не XY, наблюдаются изменения в митохондриальной функции и экспрессии миРНК в ответ на материнское ожирение [140].

Долгосрочные последствия для здоровья взрослого потомства после воздействия неоптимальной внутриутробной среды также различаются у мужчин и женщин. Данные, полученные от взрослых потомков на животных моделях, свидетельствуют о том, что воздействие изменений в питании матери во время беременности приводит к половому диморфизму в экспрессии генов в широком спектре систем органов, включая почки [141], печень [142], мозг [143], поджелудочную железу [144] и сердечно-сосудистую систему [145].

Все чаще признается, что при разработке дизайна исследования важно, чтобы в него по возможности включались представители обоих полов. В руководстве ARRIVE 2.0 от 2020 года подчеркивается, что пол животных должен быть указан в аннотации, в попытке бороться с мужским предубеждением в биомедицинских исследованиях. Необходимость учета фазы эстрального цикла и дополнительные трудности, связанные с этим, часто приводятся в качестве причины для исключения самок животных из исследований, однако большинство самок мышей, содержащихся в стандартных лабораторных условиях, вступают в длительную диэструс (diestrous) и, следовательно, не демонстрируют изменчивость эстрального цикла, которая, по мнению многих исследователей, может повлиять на результаты. Более того, многие физиологические параметры не демонстрируют значительной изменчивости эстрального цикла, и это опасение само по себе не должно быть причиной для ограничения экспериментов с участием самок.

Результаты многочисленных обсервационных исследований в человеческих популяциях и тщательно контролируемых рандомизированных исследований на животных моделях показывают, что окружающая среда в начале жизни оказывает глубокое влияние на внутриутробное и последующее развитие. Такое влияние может модулироваться генетическими факторами или другими факторами, такими как пол, однако во многих исследованиях одного только изменения материнской среды достаточно, чтобы вызвать фенотипические отклонени. Фенотипы варьируют от немедленного воздействия, например, избыток глюкозы во время постимплантационного морфогенеза приводит к врожденным аномалиям сердца, до долгосрочного воздействия, например, хроническая гипоксия во время внутриутробного развития приводит к нарушению реляксации эндотелия в пожилом возрасте.

В этом обзоре мы сосредоточились на двух очень распространенных экологических воздействиях в человеческих популяциях по всему миру - материнской гипергликемии и гестационной гипоксии, обе имеют убедительные доказательства воздействия на внутриутробную среду с последующим влиянием на фенотип потомства. Материнская гипергликемия затрагивает более четверти беременностей в некоторых популяциях [146] и связана с растущим глобальным уровнем ожирения среди женщин детородного возраста. Гипоксия беременных встречается в высокогорных популяциях, как обсуждалось здесь, но на поздних сроках беременности гипоксия плода также может иметь конечным результатом плацентарную недостаточность, вызванную другими осложнениями беременности, например, преэклампсией [147]. Хотя это два наиболее распространенных и подтвержденных экологических фактора внутриутробного развития, было выявлено множество других факторов окружающей среды, влияющих на раннее развитие. Довольно разнообразны экологические факторы, влияющие на риск осложнений беременности, варьируют от климатических факторов, воздействующих на целые популяции [148], до специфического индивидуального воздействия редких токсинов и патогенов [149], [150]. Выяснение различных механизмов, которые лежат в основе связи воздействия факторов окружающей среды с исходами, оказалось до сих пор сложной задачей.

Учитывая большое количество беременностей, на которые в той или иной форме влияют не-оптимальные факторы окружающей среды, существует очевидная возможность улучшить здоровье населения путем понимания этих механизмов и разработки надежных мер вмешательства. Даже если связь между воздействием и фенотипами хорошо установлена, существует мало эффективных вмешательств, которые потенциально могут быть пригодны для широкого применения в человеческих популяциях. Препараты, поддерживающие материнскую нормогликемию, эффективны для снижения неблагоприятных исходов в контексте гестационного диабета [151], а аспирин, как было показано, эффективно снижает риски, связанные с плохой плацентацией [152], [153]. Однако другие возможные более общие терапевтические стратегии, такие как материнская кислородная терапия [154] или антиоксиданты [155], показали неутешительные результаты в испытаниях на людях. Потенциальным исключением могут быть физические упражнения, которые широко считаются безопасными и потенциально эффективными для смягчения неблагоприятных исходов беременности[156-158]. Уровень физической нагрузки во время беременности значительно варьируется среди населения мира, либо в результате необходимости, либо по выбору. На объем физических упражнений, которые человек выполняет во время беременности, могут влиять образ жизни до беременности, культурные ожидания и представления о благополучии плода[159-161]. Как вмешательство, которое может быть легко применено в человеческих популяциях без проблем, которые часто сопровождают другие терапевтические вмешательства, например, лекарственную терапию, физические упражнения являются одним из наиболее широко изучаемых видов воздействия на окружающую среду во время беременности. Во многих обсервационных исследованиях и испытаниях по всему миру изучалось влияние физических упражнений во время беременности человека [4,5] , чтобы оценить, может ли повышенная физическая нагрузка быть положительным модулятором внутриутробного развития. Несмотря на несколько хорошо проведенных исследований, в которых были получены доказательства пользы для конкретных исходов беременности, включая прибавку веса в период беременности [162], мета-анализ показал, что в целом недостаточно высококачественных доказательств, чтобы однозначно утверждать о пользе физических упражнений во время беременности [163]. Ключевой методологической проблемой при оценке влияния физических упражнений при беременности является постоянное соблюдение режима вмешательства [164], что может снизить размер эффекта, выявленного в ходе анализа.

Учитывая убедительные доказательства того, что окружающая среда в раннем возрасте оказывает ключевое влияние на здоровье и развитие на протяжении всей жизни, но при этом мало перспективных вмешательств на горизонте, очевидно, что существует острая необходимость понять больше о механизмах, лежащих в основе программирования неблагоприятных фенотипов во время раннего развития под воздействием факторов окружающей среды. Такое понимание потребует дальнейшего развития высококачественной молекулярной биологии в этой области и должно проложить путь к экспериментальному изучению стратегий по снижению риска, связанного с неоптимальной внутриутробной средой, учитывая наглядное воздействие на человеческие популяции.