Материнская иммунная активация (MIA) во время беременности включает в себя комплекс иммунных дисбалансов на стыке матери и плода, которые, как предполагается, являются факторами риска развития расстройств аутистического спектра (ASD) у новорожденного [1]. Внеклеточные везикулы (EVs) являются важными участниками иммунорегуляции, влияющими на множество физиологических процессов [2]. В этом смысле EVs, выделяемые плацентой, в изобилии присутствуют на границе матери и плода и активно участвуют в иммунорегуляции, необходимой для здоровой беременности [3]. Изменения содержания и уровня EVs в материнской циркуляции ассоциируются с нарушениями беременности [4], а некоторые данные также связывают изменение уровня EVs с ASD [5]. Учитывая эти данные, в настоящем обзоре рассматривается потенциальное влияние иммунных изменений, связанных с EVs, на (I) заболеваемость ASD при обращении к ним во время беременности и (II) симптоматику ASD при обнаружении таких изменений в уровнях и грузе EV у пациентов. Также рассматриваются и обсуждаются физиологические и иммунные процессы, связанные с этими темами.

Расстройства аутистического спектра - это комплекс гетерогенных нарушений нейрального развития, которые влияют на поведение и социальные навыки с раннего возраста. Расстройства аутистического спектра примерно в четыре раза чаще встречаются у мальчиков, чем у девочек, а симптомы, помогающие к диагностике аутизма, по оценкам, наблюдаются у 1% всего населения Земли. Когда-то аутизм считался редким заболеванием с распространенностью 4-5/10 000, сегодня его распространенность колеблется от 0,9 до 1,5% [6]. С 1998 г. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) отслеживают распространенность аутизма и характеристики детей с аутизмом в США. В 2000 г. CDC создал сеть мониторинга аутизма и нарушений развития (ADDM) в качестве попытки отслеживания распространенности аутизма. По данным ADDM, распространенность аутизма у восьмилетних детей в различных населенных пунктах США резко возросла: с одного случая диагностики у 150 детей в 2000-2002 годах до одного случая у 68 детей в 2010-2012 годах [7]. Расстройство аутистического спектра имеет сильную генетическую составляющую и демонстрирует высокий уровень конкордантности между монозиготными близнецами. Однако точные причины возникновения ASD до сих пор неизвестны. Наряду с генетикой основными провоцирующими факторами развития аутизма, вероятно, являются факторы окружающей среды, особенно если учесть, что частота встречаемости аутизма у монозиготных близнецов не полностью совпадает [1,8,9]. При мета-анализе [10], уровень конкордантности у монозиготных близнецов был практически полным (98%), а у дизиготных - ниже (53-67%). В соответствии с этими результатами была оценена значительная мета-аналитическая наследуемость, равная 64-91%. С другой стороны, дискордантность в заболеваемости аутизмом у монозиготных близнецов заставляет задуматься о роли средовых триггеров в развитии и проявлении аутизма. Известно, что иммунная система влияет как на развитие, так и на тяжесть течения ASD за счет взаимодействия с центральной нервной системой (ЦНС) [11]. На рис. 1 кратко представлены иммунные изменения, наблюдаемые у больных ASD (более подробно эти аспекты рассмотрены в разделе 3 и последующих разделах). В этом смысле MIA является критическим фактором риска развития ASD из-за воздействия на плод медиаторов воспаления во время беременности [1], что будет подробно рассмотрено в разделе 5. Хотя воспаление играет важную роль во время имплантации эмбриона, обеспечивая ремоделирование сосудов и тканей [12], про-воспалительные реакции не являются системно преобладающими в течение здорового периода беременности; напротив, происходит постоянная иммуномодуляция, главным образом на границе матери и плода, которая обеспечивает развитие плода и его защиту от патогенов [4]. Роль инфекций во время беременности и развития ASD является одним из основных объектов исследования, что в обобщенном виде представлено на рис. 1.

V.L. Kaminski et al. Heliyon 9 (2023) e15593 3 Таблица 1 [13-22]. Впервые вопрос о возможной связи между материнской инфекцией во время беременности и аутизмом был поднят в исследовании, посвященном синдрому краснухи в 1950 г., в котором было отмечено, что у 5% инфицированных беременных женщин родились дети с аутизмом [13,14,23]. Впоследствии в дополнительных исследованиях было высказано предположение, что другие патогены, включая вирусы гриппа и кори, также могут быть факторами, способствующими развитию аутизма. После появления первых ассоциаций между аутизмом и вирусными инфекциями во время беременности стало считаться, что аутизм напрямую связан с инфекциями как таковыми. Тем не менее, частота встречаемости аутизма у детей, родившихся от женщин с осложненной беременностью, не связанной с инфекциями, позволяет предположить связь аутизма с материнским воспалением в целом (т.е. воспалением, вызванным различными триггерами) как более вероятное объяснение этих первых наблюдений [24]. Нарушения во время беременности, характеризующиеся воспалительным дисбалансом, такие как преэклампсия, приводят к тяжелым последствиям как для матери, так и для плода [25,26]. Как показано на рис. 2, эти и другие нарушения беременности могут быть критическими экологическими триггерами воспалительных реакций, которые в конечном итоге влияют на развивающийся мозг плода, потенциально приводя к развитию ASD [1]. Мы рекомендуем читателям найти подробную информацию о моделях аутизма, использованных в этих исследованиях, поскольку некоторые ограничения при экстраполяции данных, полученных на моделях, в клинику неразрывно связаны с используемыми моделями. Одним словом, в последние годы было предпринято много научных усилий по созданию новых моделей для изучения ASD, как показано в табл. 1 Infections during pregnancy or in newborns investigated in the context of ASD.

Вирус краснухи США После вспышки краснухи в 1964 г. были обследованы 243 ребенка с синдромом врожденной краснухи. Все образцы были частью последующего исследования. Врожденная краснуха ассоциировалась с аутизмом. [13,14] С цитомегаловирусом (CMV) в США матери 82 детей с симптомами аутизма были протестированы на наличие CMV IgG и HSV2 IgG в сыворотке крови. Образцы были протестированы на наличие CMV IgG и HSV2 IgG в сыворотке крови. Материнские CMV-инфекции могут влиять на симптомы расстройства аутистического спектра. [15] При вирусе гриппа у матерей в США у 538 детей расстройства аутистического спектра, у 163 с задержка развития и 421 типично развивающийся контрольный ребенок. Материнские интервью. Ассоциации не обнаружено. [16]

Вирусная инфекция гриппа; вагинальная дрожжевая инфекция; генитальный герпес; лабиальный герпес в Дании из 96 736 детей из популяционной когорты, у 976 детей (1%) был диагностирован аутизм. Самоотчеты матерей, полученные в ходе телефонных интервью во время беременности и в раннем послеродовом периоде. Отмечено повышение риска развития аутизма у ребенка после самоотчета о заражении вирусом гриппа во время беременности. [17] Инфекции гриппа, ветряной оспы, паротита и краснухи в США отмечено 163 случаев аутизма и 355 соответствующих не диагностированных братьев и сестер. Для сбора данных использовались клинические карты и интервью с родителями. Воздействие краснухи, паротита и ветряной оспы во время беременности было связано со случаями аутизма. [18] Вирус Зика в Бразилии 216 младенцев, за которыми велось наблюдение с момента эпидемии вируса Зика в Рио-де-Жанейро в 2015-2016 гг. ПЦР подтвердила инфицирование матери вирусом ZIKV во время беременности. У трех детей диагностировано расстройство аутистического спектра. [19] Различные нейротропные/полиомавирусы: CMV, EBV, HSV1, HSV2, HHV6, BKV, JCV и SV40 США. Анализ посмертной ткани мозга 15 пациентов с аутизмом и 13 контрольных лиц. Вложенная ПЦР с последующим анализом последовательности ДНК. Вирусы BKV, JCV и SV40, как по отдельности, так и в комбинации, значительно чаще встречались в тканях мозга аутистов. [20]

Две категории: органоспецифические инфекции (вирусные, бактериальные, микозные, паразитарные, неизвестные); органоспецифические инфекции (сердечно-сосудистые, ушные, глазные, желудочно-кишечные, мочеполовые, нижних дыхательных путей, верхних дыхательных путей, кожные, прочие, неизвестные). Исследуемая популяция была взята из Перинатального исследования детского аутизма среди членов Kaiser Permanente of Northern California. Общей связи между диагностикой какой-либо материнской инфекции во время беременности и аутизмом не наблюдалось. [21] Цитомегаловирус в Японии. Два сообщения о случаях. Анализ гигантских клеток в моче и серология в случае 1. Серология и ПЦР-тест в случае 2. Случай 1: через 2 дня после рождения в моче были обнаружены гигантские клетки с внутриядерными включениями, характерными для CMV. Сывороточные CMV-специфические IgM-антитела были положительными. [22] Случай 2: сывороточные специфические IgM-антитела к CMV были положительными, а ПЦР выявила наличие CMV-ДНК в моче.

ASD: Расстройство аутистического спектра; CMV: цитомегаловирус; EBV: вирус Эпштейна-Барр; BKV: вирус БК; HHV6: герпеса вирус человека 6; HSV1: Herpes simplex virus 1;

Herpes. (V.L. Kaminski et al. Heliyon 9 (2023) e15593 4) vitro and in vivo. Такие модели потенциально могут помочь подтвердить некоторые из ранее ассоциированных факторов риска развития ASD, а также протестировать новые потенциальные методы лечения для облегчения симптомов ASD [27]. In vitro Shi et al. [28] представили методы, позволяющие трансформировать дифференцированные клеточные линии в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (hiPSC). Это интересная возможность для будущих исследований в области нейрального развития, поскольку hiPSC могут дифференцироваться в различные типы клеток нервной системы. Кроме того, клеточные модели, полученные непосредственно от пациентов, также были рассмотрены с многообещающими результатами для изучения молекулярных механизмов ASD [29].

Что касается животных моделей, то они считаются адекватными, если наблюдается сильное сходство с фенотипами человека, та же биологическая аномалия, являющаяся причиной заболевания, а также сходная реакция на терапию, которая может помочь людям с аналогичным расстройством [27]. Наиболее часто используемыми животными моделями в научных исследованиях нейронов являются грызуны, среди которых наиболее часто встречаются Mus musculus. Однако благодаря развитию секвенирования генома и других технологий появляются и другие модельные организмы, такие как Rattus norvegicus или Danio rerio [30-32]. Проводились также исследования с макаками-резусами [33], о чем будет сказано далее. В данной статье мы обобщаем основные триггеры и активаторы воспалительных реакций во время беременности, которые были связаны или предполагались как значимые факторы риска развития ASD. В частности, представлен обзор и обновленная информация об участии инфекций, цитокинового дисбаланса, избыточной массы тела и ожирения, материнских антител против мозга плода, материнской лихорадки, диабета беременных, преэклампсии, типа родов и дисбаланса микробиоты в развитии MIA и ASD. Кроме того, рассматриваются новые тенденции в области EVs и их влияние на психические и психиатрические заболевания, включая ASD.

Настоящий обзор носит описательный характер. Документы, включенные в обзор, были получены из онлайновых исследовательских платформ, включая PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Google Scholar (https://scholar.google.com/) и SciELO (https://www.scielo.br/). Кроме того, некоторые статьи были отобраны на основе списка литературы статей и архива ссылок авторов. Ниже будут представлены результаты и обсуждение каждой темы, затронутой в данном обзоре.

Fig. 2. Factors involved in maternal immune activation (MIA) and potentially involved in the development of autism spectrum disorder (ASD).

Избыточная масса тела и ожирение, инфекции, материнские антитела к мозгу плода, эпизоды лихорадки, сахарный диабет беременных, преэклампсия, дисбаланс цитокиновых систем, тип родов, дисбаланс материнской микробиоты являются факторами, ассоциированными с MIA. Развитие аутизма у детей может быть, по крайней мере частично, результатом MIA во время беременности. Степень (значимость) MIA и механизмы влияния MIA на этиологию ASD должны быть установлены более детально. Данный рисунок создан с использованием иллюстрации Mind the Graph (доступна на сайте www. mindthegraph.com). V.L. Kaminski et al. Heliyon 9 (2023) e15593 5

Учитывая полигенную [34] и эпистатическую [35] генетику в этиологии ASD, предполагается, что факторы окружающей среды взаимодействуют с генетическим фоном человека, в конечном итоге повышая риск развития заболевания или тяжесть симптомов, наблюдаемых по всему спектру заболевания [36,37]. Нарушение воспалительных реакций является характерной особенностью пациентов с ASD в течение жизни, это указывает на сильный иммунный компонент в проявлении заболевания [38-40]. Предполагается, что иммунный компонент ASD в основном зависит от нарушений регуляции воспалительных процессов как во время беременности (об этом будет рассказано в следующих разделах), так и на более поздних этапах жизни, являясь триггером части симптомов. Ряд открытий связывают ASD с изменениями в иммунной системе [41]. Как показано на рис. 1, такие изменения включают наличие антител, реагирующих на мозг [42]; аномальные реакции, пролиферацию и активацию Т-клеток [43,44]; изменение уровня цитокинов в мозге, спинномозговой жидкости (СМЖ) и периферической крови [45-47]; повышение уровня циркулирующих моноцитов [48]; дисрегуляцию активности естественных киллеров (NK) [49]. Что касается NK-клеток, то у взрослых людей с высокофункциональным аутизмом отмечается повышенный уровень активации NK-клеток, а также другие изменения в функционировании NK-клеток, включая избыточную экспрессию рецептора NKG2C [50]. Ross et al. (2013) [51] изучали уровень циркулирующих цитокинов у пациентов с синдромом DiGeorge - состоянием, связанным с повышенным риском развития аутизма и шизофрении. В этом исследовании наблюдалась корреляция между социальными нарушениями и повышенным уровнем про-воспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-1β и IL-6, а также противовоспалительного цитокина IL-10. Кроме того, повышенный уровень Th1-цитокинов IL-12p70 и интерферона (INF)-γ был связан с показателями социального и повторяющегося поведения. Повышение уровня про-воспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12p40, фактор некроза опухоли (TNF)-α и хемокиновый лиганд C-C-мотива (CCL)-2, также наблюдалось в ткани мозга и ЦСЖ у пациентов с ASD [45,52], что может влиять на функции иммунной системы в ЦНС. Кроме того, повышенная экспрессия IL-16 уже была связана с развитием иммунной дисфункции у детей с аутизмом, а количество IL-16-экспрессирующих CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов было выше у детей с ASD по сравнению с типично развивающимися контрольными группами [53]. Цитокины и их рецепторы принимают активное участие в воспалительных процессах, развитии ЦНС, пластичности нейронов и регуляции ряда клеточных путей на уровне транскрипции [54,55]. У детей с ASD повышение экспрессии периферических хемокиновых рецепторов CXC и CC на CD4+ Т-клетках уже было связано с иммунной дисрегуляцией [56]. Кроме того, нарушения регуляция рецепторов IL-6 было связано с повышением уровня передачи сигналов, связанной IL-17A в CD4+ Т-клетках детей с ASD [57]. Однако важно обратить внимание и на роль сигнальных путей транскрипционных факторов, связанных с иммунитетом, в развитии аутизма, поскольку на мышиной модели аутизма BTBR T + Itpr3tf/J уже было показано, что аденозиновый рецептор A2A модулирует нейроиммунную функцию через транскрипционный фактор Th17/ретиноидный сиротский рецептор gamma t (RORγt) [58]. Что касается иммунных изменений, способствующих прогрессированию заболевания, то некоторые периферические маркеры воспаления были рассмотрены в контексте сопутствующих заболеваний и клинических проявлений, связанных с аутизмом. Результаты показали повышенный уровень цитокинов IL-1γ, IL-6, IL-17, IL-12p40 и IL12p70 у лиц с расстройствами аутистического спектра по сравнению с соответствующими по возрасту типично развивающимися контрольными группами [59]. В этом же исследовании у всех пациентов с ASD при электроэнцефалографии выявлена межприступная эпилептиформная активность. Однако только 37,5% пациентов страдали эпилепсией. Кроме того, более высокий уровень IL-6 наблюдался у пациентов без эпилепсии в анамнезе с межприступной эпилептиформной активностью в лобной области головного мозга, что свидетельствует о том, что периферические молекулы воспаления могут быть потенциальными биомаркерами для прогнозирования сопутствующих заболеваний при ASD [59]. В этом смысле алармины (вызывающие тревогу) - гетерогенная группа белков с различными функциями - также рассматривались в качестве возможных прогностических маркеров при ASD. Эти молекулы высвобождаются различными клетками в окружающих тканях при повреждении клеток или воспалении. Исследования показали, что такие алармины, как интерлейкин IL-33, бокс 1 группы высокой подвижности (HMGB1), белки теплового шока (HSP) и белок S100, могут играть важную роль в патогенезе ASD. Кроме того, было высказано предположение, что другие алармины, блокирующие про-воспалительные медиаторы, могут облегчать симптомы ASD [60].

В течение периода беременности происходит тесный контакт (хотя и не смешивание) между кровью матери и плода. Этот контакт жестко регулируется иммуномодулирующими факторами, вырабатываемыми плацентой, что позволяет избежать инфекций и иммунных реакций матери на плод [4]. Однако некоторые патогены обычно обходят плацентарную защиту и достигают плода, вызывая иногда тяжелые и нежелательные последствия. Наиболее распространенные возбудители инфекций, связанных с беременностью, известны под общим названием TORCH [Toxoplasma sp., "другие", вирус краснухи, цитомегаловирус (CMV) и вирус простого герпеса (HSV)]. Тем не менее, и другие патогены способны пересекать плаценту и влиять на развитие плода, причем вирус Зика (ZIKV) является ярким примером вируса, обладающего такой способностью [61-63]. Помимо классических последствий, особенно врожденных пороков развития, вызываемых вышеупомянутыми патогенами, в некоторых исследованиях инфекции во время беременности связывают с развитием ASD в первые годы жизни [14-16,19]. Первую ассоциацию между ASD и инфекциями во время беременности описала Stella Chess в исследовании с участием детей с врожденной краснухой после эпидемии краснухи в США в 1964 году [13]. Пять лет спустя исследование, проведенное с той же когортой, подтвердило эту связь [14]. Как уже отмечалось, вирус краснухи и CMV входят в группу патогенов TORCH, и инфицирование этими возбудителями во время беременности было связано с развитием ASD [15]. Кроме того, инфицирование вирусом ZIKV во время беременности было тесно связано с развитием микроцефалии, характеризующей врожденный синдром Zika, состояние, которое также описывается как фактор риска развития ASD [19]. Важно отметить, что отсутствие микроцефалии не отменяет риска развития неврологических проблем у детей от матерей с ZIKV-инфекцией беременных [64]. Более того, беременные женщины с одним или несколькими эпизодами инфицирования различными возбудителями имеют повышенный риск рождения детей с ASD. Иллюстративное исследование случай-контроль с большим объемом выборки, включающей 407 случаев и 2075 частотно-сопоставимых контролей ( V.L. Kaminski et al. Heliyon 9 (2023) e15593 6 ), показало, что женщины с одним или несколькими эпизодами инфекции во время беременности имеют более высокий риск рождения детей, у которых впоследствии будет диагностирован аутизм. В частности, эта ассоциация была справедлива для случаев бактериальной инфекции во втором триместре беременности [21]. Этот вывод подтверждает результаты предыдущего исследования [17], в котором было установлено, что госпитализация беременных женщин в связи с вирусной инфекцией в первом триместре и бактериальной инфекцией во втором триместре впоследствии ассоциировалась с диагнозом ASD у потомства. Как уже отмечалось ранее, в табл. 1 приведены различные виды инфекций во время беременности, которые уже изучались как возможные факторы риска развития ASD. Все обсуждаемые здесь результаты относятся к исследованиям, посвященным инфекциям, возникающим во время беременности, и их связи с ASD. В других исследованиях также изучалась возможная связь между определенными инфекциями в детском или взрослом возрасте и ASD, такими как HSV [65] и вирус Varicella zoster [66]. Для того чтобы сделать выводы о потенциальном влиянии инфекций в детском или взрослом возрасте на развитие расстройства аутистического спектра, данных по этим аспектам недостаточно. Однако в совокупности эти исследования позволяют предположить, что MIA , вызванное инфекциями, может способствовать развитию ASD.

Помимо наиболее очевидного сценария, свидетельствующего о прямом влиянии некоторых инфекционных агентов на процессы нейрального развития, ряд данных указывает на косвенное влияние инфекций во время беременности на риск развития аутизма и неврологической аномалии развития потомства. Под MIA понимается дисрегуляция материнского иммунитета в ответ на пренатальное воздействие. Такая дисрегуляция часто связана с материнскими инфекциями и последующей иммунологической активацией, однако под MIA может пониматься и активированный иммунный ответ матери в отсутствие явной прямой инфекции [1]. В этом альтернативном сценарии материнские инфекции во время беременности, когда патогены не могут достичь плода, приводят к активации материнских иммунных реакций. Эти реакции через иммунные медиаторы (например, цитокины, антитела) или физиологические изменения (например, лихорадку) будут влиять на нейральное развитие плода, повышая риск развития аутизма и других неврологических заболеваний. Один из вопросов, который еще предстоит решить, заключается в том, достаточно ли одного MIA для того, чтобы вызвать аутичное поведение у потомства. В связи с этим в эксперименте на мышиной модели MIA в середине беременности, вызванной гриппозной инфекцией или введением агониста TLR3 поли(I:C), у потомства во взрослом возрасте наблюдались аномальные поведенческие реакции, такие как дефицит препульсивного торможения (PPI) в акустическом ответе на испуг и недостатки социального взаимодействия [23]. В более позднем исследовании, проведенном той же исследовательской группой, был проанализирован мозжечок этих животных и обнаружен локальный дефицит клеток Пуркинье, что часто встречается у лиц с шизофренией и расстройствами аутистического спектра [67]. Таким образом, возможно, что медиаторы воспаления, высвобождаемые иммунными клетками во время эпизодов инфекции, могут негативно влиять на развитие мозга, приводя к ASD. Кроме того, в исследовании, проведенном на модели свиней с MIA, было показано, что микроглия плода значительно изменяется при инфицировании матери вирусом репродуктивного и респираторного синдрома свиней, что позволяет предположить потенциальный механизм, посредством которого MIA может непосредственно влиять на пренатальное развитие и функционирование мозга [68], несмотря на ограничения, связанные с данными, полученными в исследованиях на животных. Более того, результаты исследований на животных моделях следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в них не учитываются различия в плацентации и сроках беременности по сравнению с человеком. Тем не менее, при осторожности с экстраполяцией, исследования на животных моделях все же позволяют получить интересные сведения о возможном влиянии MIA на развитие ASD у человека. Так, помимо гипотезы о поражении плацентарного барьера инфекцией, активация иммунной системы матери вследствие наличия инфекций потенциально приводит к высвобождению про-воспалительных медиаторов, которые могут негативно влиять на нейральное развитие плода. В связи с этим в ряде исследований оценивалось влияние МВИ на риск развития ASD. Некоторые из этих исследований будут рассмотрены в следующих подразделах данного обзора.

Одним из основных наблюдаемых эффектов иммунной активации, связанной с инфекцией, является лихорадка. Лихорадка - это повышение температуры тела в результате действия молекул, называемых пирогенами в гипоталамусе. Эти молекулы могут быть простагландинами или цитокинами, вырабатываемыми моноцитами/макрофагами в ответ на внешние раздражители, такие как инфекции, а также связанные с изменениями окружающей среды и травмами. Лихорадка, известная также как пирексия, выполняет уникальную адаптивную функцию и является мощным активатором иммунной системы. Благодаря своей роли в поддержании физиологического гомеостаза посредством иммунной активации, лихорадка может рассматриваться как часть защитных механизмов хозяина [69]. Иммунные эффекты, связанные с повышением температуры тела, включают активацию и пролиферацию лимфоцитов, ускоренную миграцию нейтрофилов и выработку цитокинов, в том числе интерферона [70]. Однако повышение температуры тела (гипертермия), вызванное лихорадкой или внешним нагреванием во время беременности, было связано с пагубными и тератогенными последствиями для плода. Эти эффекты варьируют от потери плода до ряда пороков и нарушений развития, особенно в области развития мозга [71]. Лихорадка во время беременности, являющаяся распространенным симптомом при инфекциях и связанная с широким спектром различных патогенов, даже при отсутствии внутриутробных локальных инфекций [72], рассматривается как важный фактор риска развития ASD у потомства. В связи с этим в работе Zerbo et al. (2013) [16] изучалась возможная связь между материнской инфекцией вирусом гриппа и заболеваемостью ASD. Материнская инфекция не была связана с ASD, однако авторы обнаружили ассоциацию между возникновением у матери лихорадки во время беременности и ASD. Интересно, что использование матерью жаропонижающих препаратов не изменило результатов ассоциации между лихорадкой и нарушением развития [16]. Эти результаты подтверждают ранее полученные данные [73], свидетельствующие о наличии связи между развитием ASD и воздействием "высоких температур" во время беременности. В работе Atladottir et al. (2012) [74] сообщается о связи материнской лихорадки с риском развития ASD после лихорадочных эпизодов, продолжавшихся семь и более дней. В этом исследовании также наблюдалось двукратное увеличение риска развития ASD у детей от матерей, перенесших вирусную инфекцию гриппа. В проспективном исследовании V.L. Kaminski et al. Heliyon 9 (2023) e15593 7, проведенном в Норвегии, оценивалась частота лихорадки у беременных женщин и риск развития ASD у 114 500 детей, родившихся в период с 1999 по 2009 год. Развитие ASD у детей было связано с возникновением лихорадки во втором триместре беременности [75]. Наконец, Anton et al. (2021) [76] представили результаты систематического обзора и мета-анализа, посвященного изучению связи между пренатальным воздействием лихорадки и последствиями нейрального развития у потомства, что является дополнительным подтверждением такой связи. В совокупности приведенные выше результаты указывают на связь между лихорадочными эпизодами во время беременности и повышенным риском развития ASD. Однако, хотя повышение температуры тела плода, связанное с лихорадочными эпизодами, само по себе может быть компонентом риска нарушений развития плода, таких как ASD, оно всегда сопровождается высвобождением маркеров воспаления и иммунных медиаторов, которые также могут играть важную роль в нарушениях развития плода, что будет рассмотрено в следующих подразделах.

Исследование роли цитокинов в контексте MIA имеет решающее значение для понимания этиологии ASD. Термин "цитокины" включает в себя интерлейкины, хемокины, интерфероны (IFN), факторы некроза опухолей (TNF) и факторы роста. Эти молекулы представляют собой небольшие белки с массой от 8 до 25 кДа, которые играют важную роль в ряде физиологических процессов, включая рост клеток, пролиферацию нервных тканей, а также модуляцию иммунного ответа хозяина на инфекцию, травму и воспаление [77]. При воспалительных процессах в месте повреждения макрофагами, лимфоцитами и другими клетками вырабатывается ряд про-воспалительных цитокинов (например, IL-1, IL-6 и TNF), что приводит к локальным эффектам, таким как активация эндотелия, активация и рекрутирование иммунных клеток. Цитокины могут действовать и системно, вызывая физиологические изменения в клетках и органах, удаленных от места повреждения. Примерами такого действия являются индукция лихорадки за счет действия на гипоталамус и индукция острой фазы синтеза белка в печени. Избыточная продукция цитокинов при инфекции или травме может действовать на границе матери и плода и влиять на развитие плода. Эксперименты по перфузии плаценты ex vivo показали, что двунаправленный перенос цитокинов через плаценту возможен, по крайней мере, для некоторых цитокинов, таких как IL-6 [78]. В качестве альтернативы материнские цитокины могут воздействовать на клетки на границе матери и плода, вызывая секрецию цитокинов и других факторов, которые попадают в мозг плода и влияют на его нейральное развитие. В эксперименте на модели крыс MIA введение IL-6 во время беременности вызывало у взрослых потомков симптомы, связанные с ASD, в отличие от эффекта, наблюдавшегося у потомства крыс с нокаутом IL-6, которым вводили поли(I:C), имитирующий вирусную инфекцию. Это исследование показало, что продукция про-воспалительных цитокинов во время беременности сама по себе способна влиять на этиологию расстройств аутистического спектра [79]. Другие результаты исследований на животных моделях показали, что высокий уровень про-воспалительных цитокинов (например, IL-2, IL-6 и IL-17a) во время беременности связан с повышенным риском развития ASD у потомства [80,81]. У людей повышенный уровень циркулирующих про-воспалительных цитокинов, гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора, IL-1α, IL-6, IFN-γ и IL-1β у беременных женщин был связан с ухудшением интеллектуальных способностей у потомства с диагнозом ASD [82]. Следует отметить, что образцы, полученные в этом исследовании, были получены от женщин, участвовавших в обязательной для штата программе пренатального расширенного скрининга альфа-фетопротеина (XAFP) в округе Ориндж, Калифорния, хотя данные о сопутствующих нарушениях беременности отсутствуют [82]. Проведя анализ амниотической жидкости беременных матерей детей с расстройствами аутистического спектра и контрольных групп с типичным развитием, Abdallah et al. (2013) [83] отметили более высокий уровень TNF-α и TNF-β у матерей больных детей. Несмотря на данные, указывающие на ключевую роль про-воспалительных цитокинов в опосредовании влияния MIA на нейральное развитие плода [84], нет единого мнения о механизме действия этих молекул, а также об их способности преодолевать плацентарный барьер [85,86]. Для решения этих вопросов в одном из исследований были изучены образцы амниотической жидкости у матерей датских детей с диагнозом ASD в позднем возрасте и контрольной группы. У матерей детей с расстройствами аутистического спектра наблюдался повышенный уровень моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1/CCL2) по сравнению с контрольной группой [87]. В другом исследовании оценивались сывороточные уровни 17 различных цитокинов у беременных женщин, дети которых были отнесены к трем различным группам: ASD, другие нарушения развития или типичное развитие. Значительно более высокие концентрации IFN-γ, IL-4 и IL-5 во время беременности были выявлены в группе матерей детей, у которых впоследствии был диагностирован аутизм [88]. Повышенный уровень IL-4 и IL-5, относящихся к противовоспалительным цитокинам, в сыворотке крови матерей, родивших детей с диагнозом ASD, свидетельствует о том, что цитокиновый дисбаланс - как про-, так и противовоспалительный - должен учитываться при изучении измененных иммунных реакций во время беременности как факторов риска манифестации ASD у потомства. Как указывалось в разделе 1, цитокиновый дисбаланс не ограничивается периодом беременности. Такие изменения наблюдаются и у детей с аутизмом, и у взрослых с этим заболеванием, являясь частью нейровоспалительного статуса, характерного для аутистов. Эти наблюдения еще раз указывают на значимость влияния иммунного компонента в широком спектре клинических проявлений ASD [38-40]. Управление иммунными дисфункциями уже рассматривалось и широко обсуждалось в качестве перспективной стратегии лечения аутизма [89]. В этом смысле предлагаются такие методы лечения, как внутривенная инфузия иммуноглобулина (IVIG) [90], кортикостероидная терапия [91] и прием витамина D [92]. Недавно была продемонстрирована эффективность инфузии IVIG у детей с аутизмом, страдающих иммунными нарушениями [93], а после кортикостероидной терапии также был достигнут положительный эффект в отношении улучшения речи и поведения у маленьких аутистов [94]. Однако потенциальная польза от применения добавок витамина D в лечении аутизма требует дальнейшего изучения. Эти результаты подчеркивают важность выявления специфических эндофенотипов ASD [89]. В этом смысле интегративные подходы, включающие характеристику биомаркеров воспаления, иммунных подтипов клеток, профилей циркулирующих цитокинов и состояния желудочно-кишечного тракта в сочетании с исследованиями генетических ассоциаций, могут оказаться полезными для персонализированных и более эффективных подходов. Смягчение эпилепсии и судорог также может быть направлено на иммуногенетические подходы, поскольку для этих проявлений постулируется иммунологическая подоплека [95]. До сих пор неизвестно, является ли дисбаланс в уровне циркулирующих цитокинов, наблюдаемый у аутистов после рождения, прямым следствием материнских иммунных изменений, которым эти люди могли подвергнуться во время внутриутробного развития, или же это просто клиническое проявление расстройства. Vargas et al. (2005) [45] исследовали образцы тканей головного мозга, полученные в результате аутопсии, а также спинномозговую жидкость живых пациентов. С помощью различных методик определялся профиль экспрессии цитокинов, а также величину нейроглиальных и воспалительных реакций в этих образцах.

В коре головного мозга, белом веществе и мозжечке больных аутизмом выявлен интенсивный нейровоспалительный процесс. Исследование показало, что наиболее распространенными цитокинами в анализируемых тканях являются макрофагальный хемоаттрактантный белок (MCP)-1 и фактор роста опухоли [45]. Li et al. (2009) [52] оценили компоненты иммунного ответа в образцах тканей головного мозга лиц с расстройствами аутистического спектра. По сравнению с контрольной группой с типичным развитием в образцах аутистов были обнаружены повышенные уровни IL-8, IL-6, GM-CSF, IFN-γ и TNF-α. Кроме того, соотношение Th1/Th2 у аутистов было значительно поляризовано в сторону воспалительного профиля Th1, и, что интересно, ожидаемого компенсаторного повышения уровня IL-10 в этих образцах не наблюдалось [52]. Такая компенсация через выработку IL-10 ожидаема, поскольку воспаление обычно состоит из двух фаз и характеризуется быстрой выработкой про-воспалительных факторов, затем снижением их высвобождения и последующей отсроченной выработкой иммуносупрессивных медиаторов, которые ограничивают их выработку или действие, что позволяет избежать повреждения тканей хозяина. Следует отметить, что среди противовоспалительных факторов IL-10 считается квинтэссенцией иммуносупрессивных цитокинов, вырабатываемых в ЦНС [96].

Более того, высокий уровень С-реактивного белка во время беременности уже был связан с развитием ASD у потомства, что является дополнительным маркером обострения материнского воспаления [97]. Важнейшее влияние иммунной системы на развитие и функционирование ЦНС подтверждается множеством доказательств [98]. Однако, хотя конкретные взаимодействия между этими двумя системами, а также период и последовательность событий, в которых они происходят, еще не выяснены, несомненно, что цитокины и хемокины являются ключевыми участниками таких взаимодействий. Эти молекулы действуют непосредственно на клетки или влияют на действие и миграцию различных клеток как иммунной, так и нервной системы, таких как микроглия [99] и на CD8+ T регуляторные клетки памяти, обитающие в головном мозге [100]. Таким образом, помимо роли в воспалительных реакциях, цитокины являются "общим языком между нервной и иммунной системами" [101]. Например, рецепторы IL-1β и IL-2 активируют и модулируют пути, направленные митоген-активированной протеинкиназой (MAPK) и фосфоинозитид-3-киназой (PI3K), которые участвуют в развитии ЦНС и механизмах восстановления повреждений [77].

Изменение уровня гормонов было предложено рассматривать как фактор, способствующий развитию аутизма, если рассматривать это состояние с точки зрения "экстремального мужского мозга". Вкратце эта теория основана на демонстрации того, что у аутистов наблюдается маскулинный сдвиг в оценках двух ключевых половых диморфных психологических признаков: эмпатии и систематизирующего поведения. Предполагается, что эти характеристики связаны с пренатальной экспозицией к повышенному уровню тестостерона в утробе матери [102]. В исследовании, проведенном в Индии, родители 942 детей (471 с диагнозом ASD и 471 контрольной группы) ответили на вопросы анкеты, оцениваемый как психометрический инструмент, относительно гормональных вмешательств матери во время беременности. Исследование показало, что 58 из 471 матери детей с диагнозом ASD (12,3%) подвергались гормональным вмешательствам во время беременности, в то время как среди матерей из контрольной группы это число снизилось до 22 из 471 (4,6%). Гормональные вмешательства со стороны индийской женщины представляли собой инъекции эстрогенов или прогестеронов, а также пероральные препараты, такие как человеческий менопаузальный гонадотропин (hMG), Clomifene (модулятор эстрогеновых рецепторов) и агонисты гонадотрофин-рилизинг гормона (GnRH) [103]. В одном из исследований изучалось пре- и постнатальное влияние половых стероидных гормонов на аутистические черты у детей в возрасте 18-24 месяцев. Уровни фетального тестостерона и фетального эстрадиола были измерены в амниотической жидкости 35 беременных женщин. Кроме того, у их детей, достигших трех-четырехмесячного возраста, были взяты образцы слюны для определения уровня постнатального тестостерона. Результаты показали положительную связь между уровнем тестостерона у плода и оценками по Quantitative Checklist for Autism in Toddlers (Q-CHAT), который заполнялся матерями и представляет собой показатель аутистических черт [104]. В этом же направлении у женщин с аутичными детьми наблюдался высокий уровень androstenedion, предшественника тестостерона [105]. Расширяя выводы о повышенной пренатальной стероидогенной активности при аутизме [106], предыдущее исследование показало, что пренатальные эстрогены способствуют развитию аутизма, влияя как на развитие и функционирование мозга, так и, в конечном счете, на половую дифференциацию [107]. Однако эти концепции до сих пор активно обсуждаются [108], и необходимы дальнейшие исследования.