По оценкам, в мире 55 млн человек страдают от болезни Альцгеймера и других форм деменции, и ожидается, что в ближайшие годы эта цифра резко возрастет.¹ На протяжении десятилетий ученые изучали генетический вклад в риск и устойчивость в контексте этого заболевания, надеясь пролить свет на процессы болезни и определить новые молекулярные мишени.

В 2019 г. исследователи обнаружили генетическую причуду, известную как мутация APOE3 Christchurch, которая, по-видимому, защищает от аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера (ADAD) - ранней, генетически обусловленной формы заболевания.² Теперь исследователи выявили вторую защитную мутацию: мутацию усиления функции в гене RELN, кодирующем белок Reelin.³ Reelin играет важную роль в структуре и функционировании мозга, включая такие процессы, как миграция нейронов и синаптическая пластичность. Недавно обнаруженный вариант гена RELN, названный исследователями RELN-COLBOS, позволяет по-новому взглянуть на сигнальные пути, которые могут защитить пациентов от этого разрушительного заболевания.

"Это открытие не состоялось бы без щедрости этого пациента", - сказал соавтор исследования Joseph Arboleda-Velasquez, изучающий нейродегенеративные заболевания мозга и сетчатки глаза в Гарвардской медицинской школе. "Просто удивительно видеть, как один человек, посвятивший себя исследованиям, может добиться столь значительных результатов".

В течение многих лет Арболеда-Веласкес и международная группа ученых изучали большую когорту родственных людей в Колумбии, у которых ADAD вызван мутацией PSEN1-E280A. У носителей этой мутации легкие когнитивные нарушения развиваются в среднем в возрасте всего 44 лет. Поэтому, когда ученые узнали о мужчине, который был носителем этой мутации, но оставался когнитивно здоровым до 60 лет, они решили провести дальнейшее исследование.

Нейровизуализационные исследования, проведенные в возрасте 73 лет, показали, что в коре головного мозга у этого мужчины был повышенный уровень бляшек амилоида бета по сравнению с другими людьми с мутацией PSEN1-E280A. Однако другие люди из этой когорты были в целом моложе, просто потому, что средний возраст смерти составляет 59 лет.⁴ Кроме того, в некоторых областях мозга мужчины были обнаружены tau tangles - скопления гиперфосфорилированных белков tau, которые были похожи на tau tangles других людей из этой когорты. Однако энторинальная кора головного мозга - область мозга, важная для формирования и восстановления памяти, - была относительно сохранена, что, возможно, объясняет сохранение его когнитивных способностей.

Исследователи задались вопросом, чем можно объяснить отсутствие патологии tau в определенных областях мозга. Генетический анализ показал, что, в отличие от первого пациента, этот человек не был защищен мутацией APOE3 Christchurch. Не теряя надежды, исследователи продолжили поиски и в конце концов обнаружили в геноме мужчины необычный вариант RELN. "Это было очень интересно", - говорит Арболеда-Веласкес. "Хотя это разные гены, RELN и APOE имеют некоторые общие функции". Продукты обоих генов играют роль в регуляции фосфорилирования tau.⁵

Для изучения механизмов защиты от болезни Альцгеймера исследователи изучили действие RELN-COLBOS на мышах. Они обнаружили, что у мышей-самцов с этой мутацией наблюдается более интенсивное фосфорилирование Dab1 - белка, участвующего в предотвращении гиперфосфорилирования tau.⁶ Интересно, что у мышей-самок этот эффект не наблюдался. В соответствии с этим эффектом, обусловленным половой принадлежностью, у исходного пациента была сестра, носительница мутаций PSEN1-E280A и RELN-COLBOS, которая была лишь частично защищена от ADAD: у нее развилось легкое когнитивное расстройство в возрасте 58 лет. Далее исследователи изучили влияние мутации в мышиной модели тауопатии. Эти эксперименты также показали наличие защитного эффекта. У мышей наблюдалось снижение фосфорилирования тау в гиппокампе.

Арболеда-Веласкес считает, что, вероятно, дело не только в фосфорилировании tau; возможно, еще предстоит обнаружить несколько других потенциальных защитных механизмов. В мозге, по его словам, "Reelin - это тяжеловес". Reelin играет важную роль в процессе развития и во взрослой жизни, и ученые связывают аберрантную сигнализацию Reelin с множеством неврологических и психических расстройств⁷.

Однако, по словам Арболеды-Веласкеса, "механизм не так уж важен, поскольку это открытие исходит от людей. А поскольку оно исходит от людей, я знаю две вещи. Первое - это то, что оно работает. И второе: это безопасно". Арболеда-Веласкесу лично нравится исследовать фундаментальные биологические механизмы, и он планирует изучить различные способы, с помощью которых этот вариант RELN обеспечивает защиту. Однако, по его словам, пора приступать к изучению методов лечения, основанных на этих генетических результатах. "Пациент сам подсказывает нам, что нужно делать", - сказал он.

Steven Estus, молекулярный генетик из Медицинского колледжа Университета Кентукки, не принимавший участия в исследовании, говорит, что, судя по полученным данным, Reelin абсолютно точно стоит исследовать. Однако, поскольку Reelin играет столь важную роль в развитии мозга, важно определить, является ли защита, обеспечиваемая этой мутацией, эффектом развития или эффектом поздней стадии. "Это позволит определить, действительно ли это то, что может быть использовано для лечения", - сказал он. Несмотря на то, что для определения эффективности воздействия на этот путь необходимы дальнейшие исследования, это свидетельствует о появлении нового перспективного направления в изучении заболевания, которое остро нуждается в новых методах лечения.

REFERENCES

1. ADI - Dementia statistics. Available at: https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.

2. Arboleda-Velasquez JF, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25:1680-1683.

3. Lopera F, et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023;29:1243-1252.

4. PSEN1 E280A (Paisa) | ALZFORUM. Available at: https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa.

5. Hiesberger T, et al. Direct binding of Reelin to VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-1 and modulates tau phosphorylation. Neuron. 1999;24:481-489.

6. Matsuki T, et al. Identification of Stk25 as a Genetic Modifier of Tau Phosphorylation in Dab1-Mutant Mice. PLoS ONE. 2012;7:e31152.

7. Jossin Y. Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules. 2020;10:964.