Синдром Папиллорена ассоциируется с пороками развития почек и глаз. Зарегистрировано более 250 больных, но многие из них не распознаны, поэтому популяционные частоты, скорее всего, занижены. Патогенный вариант в PAX2 выявляется почти в 50% случаев [50]. Аномалии почек встречаются в 90% случаев, причем гиподисплазия - в 65%, мультикистозная дисплазия - в 10%, а везикоуретерный рефлюкс - в 14% [47, 51]. Основным глазным проявлением является диспластический зрительный нерв, который обычно бывает двусторонним [47]. Это проявляется в виде экскавации диска зрительного нерва, при этом сосуды сетчатки выходят на периферию, а не в центр (рис. 1). Это явление часто называют "колобомой зрительного нерва" или "аномалией диска утренней славы" из-за его сходства с цветком. Для ее выявления необходимо тщательное исследование с расширением глазного дна. Острота зрения снижается по крайней мере на одном глазу в 75% случаев, но может быть и нормальной. Дальнейшая потеря зрения происходит при отслойке сетчатки [46]. Этот риск требует тщательного наблюдения у офтальмолога. Глазной фенотип может отличаться даже у членов семьи с одним и тем же вариантом.

Бранхиоторенальный синдром 1 - это наследственное заболевание, характеризующееся ветвистыми кистами или свищами, структурными дефектами и аномальной формой наружного, среднего или внутреннего уха, преаурикулярными ямками, а также потерей слуха [52]. Этим заболеванием страдает примерно один человек из 40 000 населения. Аномалии почек, включая агенезию, гипопластические и кистозные почки, пельвиуретерную обструкцию, бифидные мочеточники и почечную недостаточность, встречаются примерно у двух третей больных. Глазные ассоциации включают врожденные аномалии переднего отрезка глаза, в том числе катаракту. Однако эти признаки встречаются нечасто [14], и иногда почки бывают нормальными.

Синдром Таунса-Брокса 1 - наследственное заболевание, характеризующееся аномалиями почек, конечностей и ушей, а также неперфорированным анусом, атрезией прямой кишки, полидактилией и трехфаланговым большим пальцем [50]. Среди других признаков можно отметить преаурикулярные метки, переразвернутые спирали, аномалии сердца, гипоспадию и нарушение функции почек. Колобома и аномалия Дуана встречаются редко. Особенности могут перекрываться с бранхиоторенальным синдромом, поскольку гены EYA1 и SALL1 вовлечены в одни и те же биохимические пути.

GATA3 - с цинковыми пальчиками фактор транскрипции, связывающийся с усиливающими элементами (A/T)GATA (A/G) всех четырех Т-клеточных антигенных рецепторов [53] и необходимый для эмбрионального развития паращитовидных желез, слуха и почек. Гипопаратиреоз при синдроме HDR варьирует от бессимптомного течения заболевания до проявлений, включающих миалгию, сенсорные проблемы и тетанию, обусловленную гипокальциемией. Уровень паратиреоидного гормона варьирует от низкого до высокого. Потеря слуха проявляется рано. Проблемы с почками включают аномалии развития, такие как дисплазия и гипоплазия, а также кистозные почки, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, протеинурию, почечный тубулярный ацидоз, нефрокальциноз и почечную недостаточность. Пенетрантность варьирует у разных членов семьи. Среди других проявлений - стеноз пилорического канала и пороки развития женских половых путей [54]. Потеря слуха варьирует от легкой до тяжелой степени и обычно бывает двусторонней. Прогноз зависит от тяжести заболевания. Офтальмологические признаки включают ленточную кератопатию и наследственную дегенерацию сетчатки [55].

PBX1 - это транскрипционный фактор, регулирующий морфологический паттернинг, органогенез и гемопоэз у эмбриона. Это происходит за счет модуляции белка HOX [34]. Этот синдром иногда называют CAKUTHED (потеря слуха, аномалии ушей и задержка развития). Заболевание обычно проявляется в детском возрасте. Глазные признаки включают косоглазие, помутнение роговицы, аномалии радужной оболочки и глаукому [38].

К другим формам CAKUT с интересными глазными проявлениями относятся следующие.

Синдром CHARGE (колобома глаза, пороки сердца, носовых хоан, задержка роста, аномалии половых органов и мочевыводящих путей, аномалии уха с глухотой) встречается у одного из 10 000 новорожденных [56] и в двух третях случаев является результатом патогенного варианта в CHD7 [57]. Однако почти все эти заболевания возникают de novo, поэтому семейный анамнез часто отсутствует [58]. Наследование происходит по типу AD, и фенотипические различия наблюдаются даже между пораженными членами семьи. Проявления со стороны почек включают одностороннюю агенезию, слияние, эктопию и мальротацию, дуплексную собирательную систему и агенезию мочеточников. Другими классическими признаками являются атрезия хоанального канала, задержка развития, гипоплазия или аплазия полукружных каналов, а также пороки сердца в 80% случаев [59].

Колобомы характерны и наблюдаются практически у всех больных [60]. Как правило, они имеют хориоретинальный характер, но могут также поражать радужку или зрительный нерв [61]. Обычно они бывают двусторонними. Среди других глазных аномалий отмечаются микрофтальмия и анофтальмия, микрокорнеа, катаракта, эктопия лентиса и персистирующая сосудистая сеть плода [62]. Имеется ассоциация с высокой близорукостью, но в целом острота зрения варьирует от почти нормальной до отсутствия свето-ощущения [62]. Пациенты нуждаются в наблюдении офтальмолога из-за риска отслойки сетчатки [63] и для обеспечения коррекции аномалий рефракции.

Синдром Алагиля обусловлен патогенным вариантом JAG1 в 97% случаев и NOTCH2 - менее чем в 1% [64]. Популяционная частота составляет один случай на 70 000, но это, вероятно, заниженная оценка [64]. Наследственность - AD. При наличии варианта JAG1 аномалии почек встречаются примерно в 40% случаев [65], причем наиболее часто встречается дисплазия, а также другие аномалии, включая пузырно-мочеточниковый рефлекс и обструкцию мочеточник-пельвикального соустья [65]. Задний эмбриотоксон - смещенная кпереди и утолщенная линия Швальбе - является кардинальным признаком синдрома Алагиля, встречающимся в 95% случаев [66]. Он не влияет на зрение, но полезен для диагностики. Также часто встречаются друзы диска зрительного нерва, которые обычно бывают двусторонними [67]. Среди других распространенных глазных аномалий - аномалии диска зрительного нерва (76%), диффузная гипопигментация глазного дна (57%) и пятнистый пигментный эпителий сетчатки (33%) [66]. Аномалия Axenfeld встречается в 13% случаев [68].

Синдром Рубинштейна-Тайби характеризуется низким ростом, микроцефалией, умственной отсталостью, дисморфией лица, широкими большими пальцами рук и ног и крипторхизмом. Это заболевание встречается примерно у одного из 100 000 новорожденных и имеет AD-наследование. Патогенные варианты в CREBBP составляют 60% случаев, EP300 - 10%, остальные гены не известны [69, 70]. Пороки развития почек встречаются в половине случаев, включая агенезию, дупликацию, гипоплазию, гидронефроз и пузырно-мочеточниковый рефлюкс.

Более половины больных имеют глазные аномалии [71]. К ним относятся косоглазие (70%), аномалии рефракции (60%), в том числе миопия высокой степени - 25%, колобома радужки, сетчатки, хориоида или зрительного нерва - 10% [71-73]. Встречаются врожденная и ювенильная глаукома, врожденная катаракта [72]. Наследственная дегенерация сетчатки может проявляться аномальным пигментным эпителием сетчатки, отсутствием фовеального рефлекса, электроретинограммой, свидетельствующей о дисфункции колбочек или колбочкового стержня [72], а также периферической аваскулярностью сетчатки [74].

В данном исследовании было установлено, что около половины генов, ассоциированных с CAKUT, имеют глазные особенности, и можно ожидать, что их число увеличится на основе данных об экспрессии в сетчатке и фенотипах мышиных моделей. Однако информации о доле лиц с каждой формой CAKUT, имеющих глазные аномалии, мало.

Колобома - один из глазных признаков, ассоциированных с большинством генов CAKUT. Как правило, они появляются с рождения и не прогрессируют в течение жизни, однако могут возникнуть такие осложнения, как амблиопия, косоглазие, отслоение сетчатки, катаракта и субретинальная неоваскуляризация. Колобома также иногда встречается при других генетических заболеваниях почек, таких как цилиопатии, фокальный и сегментарный гломерулосклероз, тубулопатии, а также при генетических заболеваниях, не затрагивающих почки, и иногда без очевидной причины.

Многие глазные аномалии, такие как колобома, микрофтальмия или косоглазие, очевидны для врача-почечника и должны стать поводом для формального офтальмологического обследования. Однако сам диагноз CAKUT указывает на необходимость скрининга для выявления синдромальных признаков, включая офтальмологическое обследование. Участие заинтересованного офтальмолога важно для оценки глазного фенотипа, а также для принятия решения о необходимости активного лечения или постоянного наблюдения.

Проявление колобомы или другой глазной аномалии у человека со структурным заболеванием почек позволяет предположить генетическую причину, а в некоторых случаях и конкретный ген. Однако для CAKUT было идентифицировано более 150 генов, а частота выявления генов составляет менее 20%, поэтому тестирование на наличие того или иного варианта рекомендуется проводить только при подозрении на дефект в конкретном гене, как, например, для PAX2 при дисплазии диска зрительного нерва [75].

Большинство генов, вызывающих CAKUT, демонстрируют наследование AD, поэтому следует также обследовать членов семьи первой степени родства. Однако клинические признаки часто неполно пенетрантны, и даже пораженные члены семьи могут не иметь фенотипа. Неполная пенетрантность означает, что часто невозможно точно предсказать почечные и зрительные последствия для будущего ребенка.

Сильными сторонами данного исследования было использование панели Genomics England CAKUT, а также курируемых баз данных экспрессии сетчатки и мышиных моделей для выявления глазных ассоциаций. Основные ограничения исследования заключаются в том, что отдельные формы заболеваний CAKUT встречаются редко, данные о том, как часто встречаются глазные признаки при различных формах CAKUT, ограничены, больные не обязательно проходили офтальмологическое обследование, а зарегистрированные глазные признаки могли быть случайными. Приведенный список генов CAKUT не является исчерпывающим, но, тем не менее, представляет собой перечень генов, учитываемых многими лабораториями при поиске патогенных вариантов, и является репрезентативным для генов, вызывающих CAKUT, и их глазных фенотипов.

Таким образом, клиницисты должны учитывать возможность наличия глазных заболеваний у пациентов с CAKUT, поскольку они могут быть полезны в диагностическом плане и могут потребовать дальнейшего офтальмологического лечения. Глазные аномалии при CAKUT обычно не прогрессируют с течением времени, но могут возникнуть осложнения, и тогда может потребоваться наблюдение и лечение.